透过现象看本质 樊旼教授谈PD-L1抑制剂全新抗肿瘤机制和SCLC免疫治疗

小细胞肺癌（SCLC）已进入免疫治疗时代，有趣的是，目前只有PD-L1抑制剂在SCLC一线治疗中取得突破。是什么独特机制造就了PD-L1抑制剂在SCLC中的成功一大步？如何解读CASPIAN研究结果？【肿瘤资讯】诚邀复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授，深入浅出的介绍近期研究发现的PD-L1抑制剂全新抗肿瘤机制，并畅谈SCLC免疫治疗研究进展，以及传统放疗在免疫治疗新时代的新机遇。

SCLC的治疗进展相对缓慢，主要是因为难以研究透彻基因型、疾病进展迅速、侵袭性强。

樊旼教授：相比于非小细胞肺癌（NSCLC），小细胞肺癌（SCLC）的治疗研究进展相对缓慢。为什么会出现这样的现象？对于恶性肿瘤，我们一般从以下两个方面开展治疗或研究，一个是基因检测，一个是临床表型。首先，基因检测方面，如果能明确哪种驱动基因，比如EGFR突变阳性NSCLC，那么采取靶向治疗的疗效普遍较好。但是SCLC属于聪明的肿瘤，凭借目前的基因检测技术很难完全分析清楚SCLC的整体基因型，当然近几年我们尝试研究SCLC的分子亚型，但整体而言SCLC的难治性体现在基因型不明确。

其次，临床表型方面，如果肿瘤进展的不快，比如乳腺癌、甲状腺肿瘤、前列腺肿瘤，患者有接受根治性手术的机会，那么肿瘤治疗的效果也会不错。而SCLC进展迅速，确诊时大部分已是广泛期，出现了区域转移甚至远处转移。在所有针对肺癌筛查的前瞻性研究中，没有一项研究能够及时筛查出早期SCLC；另一项意大利的研究中，筛查出的所有SCLC患者在两年后全部死亡。这就告诉我们，SCLC的病程时间短，容易发生远处转移，这样的临床表型也导致了SCLC的难治性。 

所以，结合以上两个因素来看，SCLC的不良预后不可避免。近30年来，SCLC治疗领域一直未有突破性治疗进展，直到近期PD-L1单抗的免疫治疗的出现，才使SCLC患者的生存得到了一定程度的延长，为患者带来了更长生存的希望。

揭示PD-L1抑制剂全新抗肿瘤机制，DC细胞或为关键

樊旼教授：PD-L1抑制剂联合化疗的作用机制，既往认为是由于化疗对SCLC细胞产生了明显的杀伤作用，肿瘤分解，更多的抗原释放，同时造成抗原递呈细胞增加，而后PD-L1抑制剂通过对肿瘤细胞上PD-L1表达的抑制，激活T细胞，重启免疫作用，从而杀伤SCLC细胞。这种作用机制理论上不应局限于PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂按理也能起到很好的作用。但是目前获批SCLC一线免疫治疗的均为PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂却在该领域纷纷折戟。

近期，《科学》（Science）杂志子刊发表了一篇文献揭示了PD-L1抑制剂的全新抗肿瘤机制，可能有助于解释上述现象（Sci Transl Med. 2020; 12（534）. pii: eaav7431. doi: 10.1126/scitranslmed.aav7431.）。这篇文献重点关注了树突状细胞（Dendritic cells，也称DC细胞），DC细胞是功能最强的抗原提呈细胞。在DC细胞表面，PD-L1与B7.1均表达。而B7.1是PD-L1可以结合的另一个配体。然而要想增强T淋巴细胞的免疫作用，B7.1就必须与T细胞的CD28受体结合，而不是PD-L1。在SCLC的肿瘤微环境中，我们发现DC细胞上PD-L1的表达量增多了，为B7.1的20倍，并且PD-L1与B7.1的结合能力非常强，因此B7.1与PD-L1结合后就没有机会与CD28结合，免疫作用被抑制。

图1. DC细胞可能是PD-L1抑制剂治疗的关键

使用PD-L1抑制剂联合化疗治疗SCLC，不仅可以杀伤肿瘤细胞，对抗原递呈这条经典通路产生作用，对于DC细胞而言，抑制PD-L1还能够为B7.1与CD28受体结合提供机会，助攻了SCLC的免疫治疗，达到较好的疗效。这篇文献启示了我们今后治疗SCLC的思路和临床治疗的优化策略，同时也部分回答了为什么目前只有PD-L1抑制剂结合化疗方案在SCLC一线治疗中可以获得成功。

CASPIAN研究的史上最长OS结果兼具统计学和临床意义，亚裔人群和脑转移患者同样可获益

樊旼教授：CASPIAN研究是目前唯二获得成功的广泛期SCLC一线免疫治疗的研究。该研究对于入组患者的化疗方案不限于卡铂，还可以选择临床治疗中也非常常用的顺铂。同时，对照组可以最多使用6个周期的标准化疗，即依托泊苷+卡铂/顺铂（EP/EC）方案，而试验组最多只能使用4个周期的标准化疗。对照组这样的研究设计更接近于临床实际情况，即使如此，CASPIAN研究依然获得了具有统计学显著性差异的总生存（OS）结果。

图2. CASPIAN研究设计

OS方面，度伐利尤单抗+化疗组（D+EP）相比化疗组（EP）延长近3个月，达到12.9个月，这一结果相当不错，并且高于IMpower133研究结果。

图3. D+EP vs EP的OS

我们还比较关心的是亚组分析情况。有没有一些亚组不能从治疗中获益？合并肝转移/脑转移的患者，或者某些族群比如亚裔患者的疗效如何？CASPIAN研究给出了非常鼓舞人心的临床证据。亚裔患者使用D+EP的OS达到14.8个月，超过了对照组的的11.9个月；合并脑转移的患者使用D+EP的风险比（HR）值为0.79，显著降低了死亡风险，获益趋势和全组人群是一致的，这也是目前唯一在脑转移中有阳性获益的研究结果，提升了我们治疗这类患者的信心。

整体而言，CASPIAN研究设计接近临床实际应用情况，无论是亚裔患者还是合并脑转移的患者，临床获益趋势与整体人群一致，同时也启示我们，使用D+EP一线治疗广泛期SCLC是优选的策略，是最有可能获得成功的模式。

图4. D+EP vs EP的亚组分析结果

SCLC领域放疗地位举足轻重，免疫治疗新时代遇见无限新机遇

樊旼教授：作为放疗科医生，我认为放疗、化疗、免疫治疗都是SCLC重要的治疗手段，放疗的地位更是举足轻重。在局限期SCLC中，放疗联合化疗构成了这些患者获得治愈的两个必要因素，而且对前期经过根治性化疗和胸部放疗获得完全缓解/部分缓解（CR/PR）的局限期SCLC患者，进行预防性脑放疗（PCI）可以预防颅内转移并且提高生存获益，非常难能可贵。

如今广泛期SCLC已进入免疫治疗时代，放疗的地位应该如何考虑？怎么优化放疗的流程？通过免疫治疗的优化、迭代，广泛期SCLC的疗效可能进一步提高；患者如果接受前期治疗有疗效但未达CR，可以对局部残存的肿瘤进行放疗；放疗同步免疫治疗是否可以进一步提高疗效，也是值得探索的方向。同时，对于一些特殊亚群比如合并肝转移的患者，放疗是否能够介入使其获益，是值得探索的另一方面。此外，寡转移患者是否可能从免疫治疗和放疗中获得更多的生存获益？这方面的研究空间似乎也相当大。

对于局限期SCLC，一般认为如果五年生存率达到30%，基本就达到了国际先进水平。如果将免疫治疗药物应用到局限期SCLC，应参考Ⅲ期NSCLC的治疗和研究思路，放疗应考虑如何与免疫治疗配合，是采用PACIFIC研究那样的巩固模式还是同期模式，又或是其他方式？SCLC在未来将迎来一个研究蓬勃开展、数据层出不穷、挑战接连不断的阶段，希望今后有更多的机会与大家进行交流。