恶性胸膜间皮瘤治疗破冰 程颖教授谈CheckMate-743研究和MPM诊疗现状
恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一种起源于胸膜间皮细胞的高度侵袭性恶性肿瘤，临床上较为罕见。自2004年培美曲塞联合顺铂获批一线治疗以来，10余年来没有任何新的系统性治疗手段获批。2020年世界肺癌大会（WCLC）线上主席研讨会上，CheckMate-743研究[1]结果正式发布，首次证实与标准化疗相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）能够在一线为所有组织学类型的MPM患者带来显著且持久的总生存获益。【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院党委书记、吉林省癌症中心主任程颖教授对该研究进行深入解读，并就MPM的诊疗现状，以及双免疫治疗带来的新突破进行详细介绍。
恶性胸膜间皮瘤，石棉带来的“隐形致命物“
MPM是一种起源于胸膜间皮细胞的原发恶性肿瘤，发病罕见，仅占所有恶性肿瘤的0.02%~0.04%。患者以男性居多，2/3的患者确诊时年龄超过65岁。常见的临床症状包括咳嗽、气促、胸痛、吞咽困难、声音嘶哑等。根据细胞形态，MPM可以分为上皮型（约50%~70%）、 肉瘤型（约10%~20%）和混合型（兼具上皮型和肉瘤型，约20%~30%）。
程颖教授表示，绝大部分MPM患者的发病与吸入性石棉暴露有关，其他的致病因素包括某些遗传基因的改变、放疗史等。由于MPM通常起病隐匿，多数患者诊断时已为晚期，治愈率极低，中位生存时间1年左右，5年生存率不超过10%。
据了解，中国MPM每年新发病例在3000人左右。考虑到MPM的潜伏期较长，同时中国又是石棉生产及使用大国，预计未来在临床上可能会出现越来越多的MPM患者，因此加强对MPM的疾病认知，了解最新研究进展非常重要。
预后不佳，多年治疗困局亟待破解
目前，MPM尚缺乏有效的治疗手段，以手术、化疗、放疗为主的多学科治疗仍然是主要的治疗策略。
程颖教授表示，对于可切除的MPM患者，手术治疗是首选，术后给予辅助化疗。但整体而言仅有约20%的早期MPM患者有手术机会。对于不可切除MPM患者，培美曲塞联合顺铂化疗是目前FDA批准的唯一用于MPM的一线治疗方案。近年来虽然多项临床研究进行了探索，但尚无新的系统性治疗方法获批。
不容忽视的是，几乎所有接受过一线化疗的MPM患者均会复发，而一线治疗进展后尚没有标准的后线治疗方案。总体而言，MPM的治疗手段仍然有限， MPM患者的长期生存状态并不令人满意。
破局有望！一线双免疫治疗延长MPM患者生存
CheckMate-743是一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究，入组了605例既往未经治疗的、不可切除MPM患者，一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI，n=303）或培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）标准化疗（n=302）。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。
图1.CheckMate-743研究设计
研究于2020年WCLC线上主席专场公布了试验结果。
总生存期显著延长，2年生存率较化疗提高近50%
与化疗组相比，NIVO+IPI组的中位OS得到显著改善（18.1m vs 14.1m），死亡风险降低26%（HR=0.74；96.6%CI：0.60-0.91；P=0.002）。NIVO+IPI组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%。
程颖教授认为，NIVO+IPI较化疗延长了4个月的中位OS，这对于高侵袭性的恶性肿瘤来说是一个巨大的跨越，双免疫联合治疗显示出长期生存获益的趋势。
图2.NIVO+IPI较化疗显著改善MPM患者的OS
无论组织学类型均获益，非上皮型生存获益显著改善
根据组织学类型进行亚组分析，NIVO+IPI在非上皮型和上皮型MPM中均显示出OS的改善，上皮型MPM亚组中，NIVO+IPI组的中位OS优于化疗（18.7个月 vs 16.5个月）。而令人格外惊喜的是非上皮型MPM亚组的出色表现。在该亚组中，NIVO+IPI组和化疗组的OS曲线在早期就明显分开，双免疫治疗显示出显著的获益优势。NIVO+IPI组的中位OS达到了化疗组的2倍以上（18.1个月vs 8.8个月），并显著降低了54%的死亡风险（HR=0.46）。并且，NIVO+IPI组的1年生存率达化疗组的近2倍（63% vs 32%），2年生存率的差异更是达化疗组的近5倍（38% vs 8%）。
程颖教授点评道，相比于上皮型MPM，非上皮型患者化疗的疗效通常更差。而令人惊喜的是，CheckMate-743证实了双免疫治疗在上皮型和非上皮型的疗效基本一致，非上皮型获益甚至更大，这提示了我们，对于预后较差的非上皮型MPM，免疫治疗未来可能存在更大的潜力。
图3.上皮型MPM亚组（左）和非上皮型MPM亚组（右）的OS
长拖尾效应显现，长生存曙光再现
疗效评估显示，NIVO+IPI组和化疗组的中位持续缓解时间（DoR）分别为11.0个月和6.7个月，双免疫相较化疗将DoR提升了近一倍。
程颖教授表示，免疫治疗的特点是产生的免疫应答反应持久，让患者能够长期生存。结合双免疫治疗既往在其他瘤种如黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出的长拖尾效应，我们对MPM领域双免疫治疗的长生存充满信心。
图4.NIVO+IPI组和化疗组的DoR
安全性与既往报道一致，未观察到新的安全性信号
安全性方面，NIVO+IPI的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫组和化疗组的任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，最常见的不良反应为腹泻、瘙痒，均为临床上常见且可管理的不良反应；化疗组的不良反应多为恶心、贫血、中性粒细胞减少症、乏力等。
MPM领域首个双免疫Ⅲ期临床研究获得成功，免疫治疗潜力无限
CheckMate-743研究首次证明，双免疫联合治疗为所有类型MPM患者带来了一线“去化疗“的治疗方式，与标准化疗相比显示出显著且持久的OS获益。基于该项研究数据，程颖教授对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗寄予厚望，认为该双免疫治疗方案有望打破MPM多年无新药获批的僵局，成为无法手术切除的MPM的一线治疗新标准，因此非常期待双免疫治疗能够尽早在全球及中国获批，惠及更多患者。
谈及MPM治疗的未来发展方向，程颖教授表示：
（1）在MPM领域双免疫联合治疗策略首先取得了成功，未来免疫治疗仍有很大的发展前景和空间。目前包括Ⅱ期PrE0505研究和Ⅲ期BEAT-meso研究等在内的多个临床研究正在开展，相信不远的将来免疫联合化疗、免疫联合抗血管治疗等策略将进一步丰富恶性MPM的治疗手段，提高患者生存。
（2）在MPM领域，免疫治疗能否找到预测疗效的生物标记物也是未来的研究方向，PD-L1、TMB能否成为MPM双免疫治疗的生物标志物仍需深入探索。
（3） 免疫治疗在不可手术的MPM取得了突破之后，在可手术MPM患者的新辅助治疗和辅助治疗领域同样有几项临床研究正在进行，未来免疫治疗有可能彻底改善MPM患者的生存状态，让更多患者实现长生存。
参考文献
1.Paul Baas, Arnaud Scherpereel, Anna K. Nowak, et al. First-line nivolumab + ipilimumab vs chemotherapy in unresectable malignant pleural mesothelioma: CheckMate-743. 2020 WCLC.
