泽布替尼为R/R MCL患者带来长期生存获益

我国淋巴瘤发病率呈逐年增高趋势，每年新发病例约10万。淋巴瘤的临床分型复杂，不同亚型预后情况不同，治疗手段也有所差异。但随着人们对疾病的深入认识及新药物和新治疗方案的不断涌现，我国淋巴瘤诊治水平和治愈率得到了显著提高。该系列文章将通过不同亚型淋巴瘤应用创新治疗方案临床诊疗病例的分享，为广大临床医生提供借鉴。

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有独特临床病理特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），MCL好发于中老年人。临床上MCL复发率高，且复发后预后较差，中位生存时间较短，治疗选择有限。对于复发/难治性（R/R）MCL或化疗耐受较差老年患者，靶向治疗BTK抑制剂被认为是更好的选择。本文将介绍一例应用新型BTK抑制剂治疗R/R MCL患者的诊治经过，以期为临床提供更多借鉴。

周可树

· 博士，主任医师，河南省肿瘤医院血液科副主任

· 郑州大学博士生导师

· 河南省学术技术带头人

· 全省卫生计生系统先进工作者

· 中华医学会血液学分会青年委员

· 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

· 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员

· 中国老年血液综合评估诊疗学术工作委员会委员

· 中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员

· 河南省血液学分会青年委员会副主委

· 博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所血液病医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授。擅长血液系统肿瘤的诊断及治疗。

· 主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项。近三年作为PI主持了20余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验。

病例概况

基本情况

患者男性，61，2017年5月以“诊断MCL 5年余，颈部淋巴结进行性增大2月”为主诉入院。

现病史

患者于2012年发现右锁骨上一肿大淋巴结。2012年至2015年7月先后2次在中国医科院肿瘤医院行淋巴结穿刺，病理均提示为非霍奇金淋巴瘤，未进一步诊治。最终在安阳市肿瘤医院行淋巴结活检术，术后病理示非霍奇金淋巴瘤、MCL。

遂于2015年7月至2015年9月予4周期CHOP方案化疗，疗效评价为SD。

2016年12月患者因感冒伴呼吸困难再次就诊于安阳市医院，2015年病理活检补做免疫组化示：结合组织形态及免疫组化，符合MCL。明确诊断为MCL MIPI 4分中危组，非变异型。于2016年12月至2017年3月给予4周期异环磷酰胺+卡铂+地塞米松方案化疗，疗效评价为PD。

2017年5月因颈部淋巴结进行性增大2月入我院。

体格检查

患者入我院体格检查存在呼吸困难。颈粗，双侧颈部、双侧锁骨上、右侧腹股沟可触及肿大淋巴结，右侧颈部、右侧锁骨上、右侧腹股沟融合成片，最大约10×10 cm，质硬，活动度差。

治疗经过

2017年5月，患者入我院后，结合外院病理切片进行会诊认为，（右锁骨上）形态及免疫组化标记考虑：淋巴结MCL，母细胞变型。外院免疫组化：CD20 + , Pax-5 + , CD5 + ,Bcl-2 + , Bcl-6 + , CyclinD1 + , CD21 部分+ ,CD3 - , CD10 - , P53 - , Ki-67 +30%。

图患者病理会诊结果

骨髓活检提示，（髂后）淋巴瘤累及，符合MCL。免疫组化：CD20+，CD79a，Pax-5+，CD34血管+，CD117 点+，CD10 灶+，MPO 散+，CD3 散+，CD5+，CD23+，CyclinD1+，CD19-，TdT-，Ki-67约10%-20%。

影像学检查 2017年5月18日PET-CT检查所见，鼻咽顶后壁稍增厚，放射性摄取增高，SUVmax 5.0。双侧耳前、双侧腮腺内、C2层面颈前、左侧咽旁间隙、颈部双侧Ⅰ～Ⅴ区及双侧锁骨上区见多发软组织结节影、肿块影，部分融合，较大者位于右侧锁骨上。项部皮下见多发软组织结节影，短径均小于10 mm，放射性摄取未见异常。

双侧内乳淋巴引流区、纵隔、双肺门、双侧前胸壁肌间隙、双侧腋窝见多发软组织结节影、肿块影，部分融合，邻近气管受压变形。右侧胸膜多处不规则增厚。双侧胸腔内见液性密度影，右侧为著，放射性摄取未见异常。腹腔肝胃间、肝门区、肠系膜走行区、腹膜后双侧髂血管走行区及双侧腹股沟区见多发软组织结节影。

图患者各部位PET-CT检查图示

另骨髓涂片显示，骨髓有核细胞增生尚活跃，淋巴细胞比例占16.0%，其中4.8%的淋巴细胞体积略大，胞浆量少染淡蓝色，核型较规则，染色质粗糙染紫红色，核仁不清。

骨髓流式检查表明，存在异常淋系表型，占有核细胞的7.12%，表达CD19、CD20、CD22、sIgD，Lambda；弱表达CD81、CD25、CD43；不表达CD10、CD23、CD11c、CD103、CD200、CD7、sIgM、Kappa，细胞体积大小不一。

综合相关检查结果，明确诊断为“MCL ⅣA期侵犯双侧颈部、双侧腋窝、胸膜、腹腔、腹膜后、双侧腹股沟、骨髓”。

2017年5月29日开始口服研究药物泽布替尼（BGB-3111）胶囊160 mg bid。治疗期间，仅发生中性粒细胞减少及高血压，未观察到≥3级不良事件，且上述不良事件均未导致停药。

用药后影像学检查情况如下，各病灶可见显著改善。

图 PET-CT复查各病灶改善情况图示

除影像学改善，患者使用泽布替尼2月后，即可见颈部、锁骨淋巴结显著减小。

病例小结

R/R MCL患者往往预后较差，缺乏统一的治疗方案。随着研究的进展，越来越多新药被批准用于治疗MCL，一定程度上延长了R/R MCL患者的生存期。其中，BTK抑制剂是国内外权威指南推荐的R/R MCL治疗方案之一。经过创新结构改造后的新型BTK抑制剂泽布替尼，可进一步提高药物与BTK靶点的特异性结合率、减少脱靶效应；更持久地抑制BTK靶点。

本病例中患者MCL初始应用CHOP方案进行化疗后疾病复发，入我院后完善各项检查，在2017年5月29日予患者口服泽布替尼160 mg bid。患者使用泽布替尼2月后，即可见颈部、锁骨淋巴结处病灶显著减小。起效迅速的同时，未观察到严重不良反应，持续用药至今，患者疾病持续缓解。这一临床实际诊疗病例验证了泽布替尼的有效性和安全性，或为R/R MCL的治疗提供新的选择。

总结与思考

MCL是一组高度异质性、组织学形态多样的B细胞肿瘤。BTK，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶常表达于B细胞、巨噬细胞和单核细胞，其主要功能包括参与B细胞的发育成熟、参与B细胞的增殖和凋亡等，因此，BTK在B淋巴细胞的生成中扮演着不可或缺的角色，对B细胞受体信号通路（BCR）起到关键的作用。因此，作用于这一靶点的小分子BTK抑制剂被认为是R/R MCL、老年MCL患者的重要治疗方式之一，新的治疗手段和药物相继出现。

其中，泽布替尼是由百济神州公司自主研发的新型强效BTK小分子抑制剂，凭借在分子结构上的创新设计，泽布替尼实现了对BTK产生完全持久的抑制，也减少了由于脱靶效应带来的不良反应。

本例患者应用CHOP方案初始治疗后疾病复发，淋巴结进行性增大。予患者泽布替尼160 mg bid，用药3周期后病灶即获得显著缓解，且安全性较好。该患者的治疗经过充分证实了泽布替尼治疗MCL的优势。

值得一提的是，当前泽布替尼治疗MCL的推荐方案已被纳入最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和《2020 CSCO淋巴瘤诊疗指南》。6月3日，泽布替尼治疗R/R MCL、复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）适应证在中国正式获批。作为本土研发的创新药物，期待将来泽布替尼更多临床应用数据的积累与公布，不断助力淋巴瘤诊疗水平提升的同时，能够造福更多患者。

关于泽布替尼：

泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。

泽布替尼自2012年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。

2019年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。2020年6月3日，泽布替尼（百悦泽^®）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。