阿帕替尼以18个月mPFS解锁脊索瘤

脊索瘤是一种起源于胚胎残留脊索组织的原发性低度恶性骨肿瘤，虽然总体发病率相对较低，发病率约在十万分之0.4~0.8之间，但是目前脊索瘤的术后复发率较高，尚缺少有效治疗手段，是临床上亟待解决的问题。

9月1日，由上海长征医院肖建如教授和杨诚教授主导完成的“阿帕替尼在晚期脊索瘤患者中的应用：一项单臂、单中心Ⅱ期临床研究”于国际著名医学期刊《柳叶刀·肿瘤》（THE LANCET Oncology，影响因子33.752）在线全文发表，一展中国学者风采，并有望为脊索瘤患者带来治疗新希望。

为了让领域内学者及时了解最新研究动态，更新罕见病治疗前沿进展，本报特邀肖建如教授及杨诚教授为我们分析脊索瘤现状，并详细解读研究数据。以下为整理采访要点精粹，以飨读者。

肖建如教授

主任医师博士生导师

上海长征医院骨科医院院长

骨科研究所所长

全军骨科专业技术委员会副主任委员兼骨肿瘤分会名誉主任委员

中华医学会骨肿瘤学组副组长兼脊柱肿瘤组组长

上海市医学会骨科分会副主任委员

上海市重中之重脊柱疾病临床医学中心主任

国务院政府特殊津贴

上海市十大科技精英

上海市领军人才/上海市优秀学科带头人

上海市十佳医生

杨诚教授

主任医师硕士生导师

中国人民解放军骨科专业委员会骨肿瘤学组秘书

中国医师协会骨科分会《骨科循证临床诊疗指南》编辑审核秘书组组长

中国医师协会骨科分会脊柱菁英会创始会员

中国残疾人康复协会肢体残疾康复专业委员会脊柱康复学组委员

中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织肉瘤学组委员

中国抗癌协会肉瘤专业委员会四肢肿瘤学组委员

中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员

中国抗癌协会肉瘤专业委员会创新与转化学组委员

中国康复医学会修复重建外科专业委员会骨肿瘤学组委员

中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会委员

骨科在线编委会编委等

脊索瘤作为一种罕见的原发性骨和软组织肿瘤，其治疗现状是怎样的？

肖建如教授：由于脊索瘤的发生与神经走形密切相关，因此目前治疗上仍以外科手术为主。若行En-block切除根治术将骶尾段受累部位完整切除，那么患者的术后复发率相对较低；反之，若无法切除完整，则患者的5年复发率高达80%以上。尽管对于术后应用放疗的患者，其10年生存期有所提升，但整体来看，脊索瘤患者的术后复发率仍居高不下，约70%以上的患者要忍受二次复发的折磨。除传统的手术及放疗以外，近些年来在脊索瘤领域中问世的新技术，似乎为患者带来了新的选择，如质子或重离子治疗被认为对脊索瘤治疗有效，但经随访证实，其仅能延缓疾病进展，并不能达到治愈。因此兜兜转转，脊索瘤的治疗好似又回到了手术切除的原点。值得欣喜的是，有国外学者证明，抗血管生成靶向药物治疗脊索瘤有一定的效果，但由于进口药物往往较贵，患者经济负担较重，因此目前临床应用仍有一定困难。

近日，由您们主导完成的“阿帕替尼治疗晚期脊索瘤的前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究”成功发表于顶级肿瘤期刊THE LANCET Oncology，您能介绍一下本研究设计的背景、初衷及亮点么？

杨诚教授：脊索瘤是起源于未退化脊索组织的较为少见的原发性恶性骨肿瘤，占原发性脊柱肿瘤的20%，以骶骨和颅底斜坡最为多见。目前脊索瘤的治疗手段较为有限，大部分患者术后一旦复发或转移便很难再得到有效治疗，因此对于骨肿瘤领域的研究者来说，找到一种切实可行的治疗方案迫在眉睫。近些年来，分子靶向药物的兴起同时带动了其在脊索瘤治疗领域的相关探索，国外药物的研究正在积极开展，而我国自主创新靶向药物的临床试验也不应落于人后。基于阿帕替尼在胃癌、肺癌和甲状腺癌等多癌种中获得的较好疗效，我们也期望并相信其都能在脊索瘤领域中有所突破。另外，作为全世界最大的脊柱肿瘤特色中心，上海长征医院脊柱外科具有丰富的脊索瘤诊治经验及广大的患者人群，每年收治的脊索瘤初发和复发患者将近百例，为后续研究的顺利开展奠定了良好的基础。以上就是我们开展这项临床试验的背景和初衷。

肖建如教授：上海长征医院脊柱外科作为目前中国最大的脊柱外科中心，同时也是国际上最大的脊柱肿瘤中心，其2019年全年收治的脊柱伤病数量高达11900余例，而这其中的脊柱肿瘤患者就有约1200~1500余例。回顾以往，我院脊索瘤患者的收治例数可谓增长迅速，仅2019年就收治了80余例患者，达成了单中心诊治孤儿疾病的例数壮举，也为我们后续的研究开展提供了有力的保障。

另外，由于一半以上的脊索瘤患者为术后复发或合并肺转移，并有多次手术史，大大增加了临床医生手术切除的难度，部分患者甚至肿瘤界限不清、累及范围较大且症状较重，因此我们结合以往研究结果，考虑可应用靶向药物进行干预，以期缩小肿瘤体积，同时改善患者症状，从而达到最终手术完整切除的目的，这也是本研究设计的初衷。

在杨诚教授等人的共同努力下，团队共纳入30例进展期脊索瘤患者，其中第一阶段为10例，第二阶段为20例。结果发现，患者经阿帕替尼治疗后，依据Choi评估标准，ORR为25.9%，依据RECIST标准，ORR为3.7%，且mPFS达到了18个月，疗效明显优于国际现有治疗方案，另外部分患者肺转移灶也得到了有效的控制。因此整体来看，该方案疗效肯定且安全性可控，为脊索瘤患者带来了一线治疗的希望和曙光。

作为此项研究的主要参与者，您如何评价该研究的价值？

杨诚教授：首先，该研究是首个评估阿帕替尼单药治疗复发难治脊索瘤疗效的临床试验。其次，虽然本项研究并非是针对NCCN指南中已有的脊索瘤三级推荐药物的头对头临床试验，但阿帕替尼在ORR和中位PFS的数据表现均非常亮眼，结果令人备受鼓舞。另外，阿帕替尼单药方案的3级AE发生率为37.9%，无药物相关4级及以上AE的发生，因此其应用的安全性值得肯定。再者，阿帕替尼在脊索瘤合并肺转移患者中获得了很好的疗效，患者经阿帕替尼治疗后，转移灶的减少率及体积缩小程度均都达到了令人惊喜的效果。最后，由于脊索瘤的发病率较低，目前世界范围内开展的脊索瘤相关Ⅱ期临床研究的纳入样本量也受到了很大程度的限制，但本研究中收治的患者数量相对于其他同类临床研究而言比较可观，因此也受到了国际学术界的高度重视。

据悉，此项研究在1个月内即被THE LANCET Oncology杂志接收，您认为该研究荣获国际顶级期刊青睐的原因有哪些？

肖建如教授：我认为本研究能被THE LANCET Oncology杂志快速接收的原因主要有以下几个方面。首先，作为单中心的上海长征医院脊柱肿瘤能保质保量地完成30例脊索瘤患者的纳入及数据整理收集，样本的质量值得肯定。其次，阿帕替尼作为我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，其治疗脊索瘤患者的mPFS可达18个月，高于国际已有方案水平，疗效值得肯定。最后，上海长征医院脊柱肿瘤中心之前已有大量高质量研究发表，团队素质值得肯定。

延展阅读

阿帕替尼在晚期脊索瘤患者中的应用：一项单臂、单中心Ⅱ期临床研究

研究设计

研究纳入了18~75周岁的术后复发或转移性脊索瘤患者（n=30），予甲磺酸阿帕替尼片500 mg口服，qd，q4w。对于疾病控制有效的患者（包括CR、PR和SD）继续给药直至PD或者死亡；而发生死亡或者发生不可耐受毒性或患者要求停药或PD的患者则终止给药。主要终点为PFS和ORR（RECIST 1.1），次要终点为DCR、OS、QoL，同时进行疼痛评分和安全性评估（CTC AE 4.03）。

研究结果

研究在2017年8月21日至2019年5月31日间，共筛选了32例晚期脊索瘤患者，其中30例纳入了ITT分析。在疗效方面，根据Choi评估标准，患者ORR为25.9%（95% CI为8.3~43.6），PFS为18个月（95%CI为 2.53~33.5）。根据RECIST 1.1评估标准，ORR为3.7%（95% CI为0~11.3），PFS为18个月（95%CI为2.65~33.4）。在安全性方面，3级AE的发生率为37.9%，且均通过对症治疗得到了有效控制，未出现药物相关的4级及以上AE。另外，疼痛评分显示，大多数患者经过6个月的治疗后疼痛得到了明显缓解。

研究结论

该研究为首个评估阿帕替尼单药在脊索瘤中疗效的研究，总体来看，阿帕替尼在晚期脊索瘤的治疗中显示出了良好的疗效和可控的毒副作用，是治疗晚期脊索瘤的可选方案。