陆舜教授：精准之路让肺癌“慢病化”不是梦
肺癌的精准之路从长路曲折到不断加速，将推动肺癌成为一种真正的“慢性病”。
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，80%-85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC），其中有超过一半的患者存在EGFR、ALK和ROS1等驱动基因突变。近年来，针对驱动基因的靶向治疗药物给NSCLC治疗带来了革命性的变化。
2020年8月1日，由辉瑞公司主办的“第一届EAR肺癌精准诊疗高峰论坛”在北京、上海、广州三地同步拉开帷幕。在会议现场，“医学界”对话上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授，回顾国内外NSCLC精准诊疗发展历程，分享最前沿诊疗策略及治疗成果。
肺癌精准之路回顾：
EGFR、ALK、ROS1通路的传奇故事
2001年，国际上第一个靶向治疗药物伊马替尼获批治疗慢性粒细胞白血病，开创了肿瘤的靶向治疗时代。而对于肺癌来说，它的精准之路却并不平坦。“事实上，肺癌的精准之路是从靶点不明确的靶向治疗开始的。”陆舜教授总结道。
早在上个世纪60年代，美国科学家就已经证明EGFR通路和癌症有关。2003年，第一代EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）上市，但是因为没有找到有效的疗效预测分子标记物，曾经一度遭遇“滑铁卢”。
2004年，美国麻省总医院的Tom Lynch教授等人通过基因测序技术发现EGFR突变与 EGFR-TKI治疗疗效之间存在相关性。随后，多项前瞻性随机对照研究如IPASS和NEJ002等均证实EGFR突变能够显著预测EGFR-TKI的疗效，肺癌的精准“大幕”才正式开启。
“因此，我们知道一条信息传导通路和找到一个疗效预测生物标记物，完全是两个不同的概念。”陆舜教授说道。
EGFR的故事很快在肺癌的另一个靶点——ALK上得到了复制。2007年，日本学者Soda等人第一次在NSCLC患者中鉴定出EML4-ALK融合基因，随后在克唑替尼的I期临床研究中观察到该药对ALK基因突变患者的显著疗效。于是，PROFILE1001研究正式启动，并初步确定了克唑替尼在ALK融合的患者中的疗效和安全性。随后，克唑替尼在其II期研究PROFILE1005中也证实了其显著的疗效。
在ALK之外，也是2007年，科学家首次在NSCLC细胞系中发现ROS1重排，随后发现ALK和ROS1重排蛋白的激酶结构域在ATP结合位点内具有77%的氨基酸同一性，因此克唑替尼也成为了ROS1的治疗焦点。2013年，克唑替尼作为第一代ALK/ROS1 TKI正式上市，后续ALK-TKI不断涌现，引领了肺癌靶向治疗之路。
“现如今，除了大家熟知的EGFR、ALK、ROS等靶点之外，还有更多的突变类型及靶向药物问世，推进肺癌治疗进入了更丰富的靶向治疗时代。”陆舜教授总结道，“如今的肺癌治疗都是基于基因分型，不同的靶点可以有不同的治疗，给肺癌患者带来了翻天覆地的变化。”
疗效更佳，安全可靠：
EGFR通路的迭代更新之路
在EGFR通路的研发中，首先出现的是第一代EGFR-TKI，与化疗相比，其无进展生存期（PFS）都得到了翻倍的提高。随后，研究者们迅速启动了二代和三代EGFR-TKI的研发。
“二代EGFR-TKI与一代相比，抑制EGFR的效能可能会更高。”陆舜教授以二代EGFR-TKI达可替尼为例，阐述了EGFR通路的迭代升级之路。
2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的ARCHER 1050研究是达可替尼头对头挑战一代吉非替尼治疗EGFR+NSCLC患者，结果显示，达可替尼和吉非替尼的客观缓解率相似，分别为75%和72%，但其PFS为14.7个月，完胜吉非替尼（9.2个月）。
另外，之后的亚组分析发现，达可替尼的生存优势在所有亚组中均一致，包括不同种族、EGFR突变类型。在亚洲人群中，达可替尼组和吉非替尼组的总生存（OS）为37.7个月 vs 29.1个月，42个月OS率为45.1% vs 36.8%。
“在回顾性研究中，我们也看到达可替尼在EGFR L858位点中显示了更好的生存获益。”陆舜教授补充道。
该研究提示，在晚期EGFR突变的NSCLC患者中，达可替尼应考虑作为标准方案的选择之一。
ALK阳性肺癌慢病化，10年生存不是梦
自从2007年EML4-ALK融合基因发现以来，13年间ALK阳性NSCLC的治疗模式发生了翻天覆地的变化，ALK-TKI不断涌现，使得ALK阳性患者的生存时间显著延长。
“ALK通路是一条比较‘拥挤’的路。”陆舜教授说道，“得益于众多药物的研发和应用，目前ALK阳性的肺癌患者中位生存期可以超过5年，真正实现了慢性化的治疗目标。”
目前，我国已经获批的ALK-TKI包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。临床上对于药物的选择，要从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）等方面进行综合考量，也需要结合患者的经济状况。陆舜教授坦言，以一代ALK-TKI克唑替尼为例，未来若能进入基本药物目录，将给更多患者带来肺癌慢病化的希望。
除了目前药物不断提高可及性，惠及更多患者之外，还有一个新药值得期待：三代ALK-TKI劳拉替尼即将在今年公布其一线治疗ALK阳性患者的CROWN研究，可能会给治疗模式带来新的变革。
这一切都让陆舜教授对ALK阳性肺癌患者的治疗充满信心：“总体来说，ALK-TKI组合的应用让患者长期生存得到可能。我们希望在不远的未来，ALK阳性NSCLC患者能够追求中位10年的生存预后。”
ROS1重排：下一个“黄金靶点”
近年来，除了EGFR和ALK通路之外，还有一个靶点研究进展迅猛，那就是ROS1通路。这个通路相对罕见，肺腺癌中仅有1%-2%患者携带该通路。
2014年，发表于《新英格兰医学杂志》的PROFILE 1001 ROS1队列结果显示，53例接受克唑替尼ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者治疗的客观缓解率为72%，中位缓解持续时间为17.6个月。因此，仅仅基于单臂研究克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC的适应证很快在部分国家和地区都得以获批。目前，克唑替尼是我国唯一获得ROS1重排NSCLC适应证的药物。
目前，ROS1通路的新药研发进程也在不断加速。ROS1重排NSCLC患者的生存数据有望不断被刷新，中位生存期有望接近或者超过五年，使肺癌真正成为一种慢性病。
基因检测、药物研发、信息共享：
肺癌靶向治疗的3大难题
肺癌靶向精准之路已经走过了10余年的时间。展望未来，中国肺癌靶向治疗面临哪些临床问题？陆舜教授坦言，共有以下三大难题有待解决：
首先，准确、快速的基因检测是所有靶向治疗得以实现的前提。因此，基因检测的规范性、结果的及时性和价格的可及性都决定了靶向治疗的落实情况。“我们期望国家能够进一步规范二代测序技术，同时能够加快出检测报告的时间，将更多的基因检测纳入医保。”陆舜教授说道。
另外，药物治疗领域同样面临挑战，例如对靶向治疗和免疫治疗人群的复发/耐药策略进行更多探索，以及研究整合化疗、靶向和免疫治疗的最佳策略，等等。
最后，信息的共享非常重要。目前在我国，尚缺乏统一的真实世界研究（RWS）层面的大数据，很多药物在真实临床实践中，尤其在特殊人群中的效果如何还是未知数。“不过这方面我们也已经在做工作，例如我们即将在世界肺癌大会（WCLC）公布我们的三代EGFR-TKI真实世界研究数据，值得期待。”陆舜教授说道。
结 语
回忆往昔，NSCLC的精准之路从EGFR起步，到ALK、ROS1靶点的发现以及由此带来的基因筛查的普及，奠定了我国肺癌精准诊疗的基础，为实现肺癌慢病化管理提供了可能。虽然晚期NSCLC在临床治疗中取得长足进步，但患者需求仍未得到完全满足，需要研发、临床、药物可及性等各个环节紧密合作，持续推进疾病认知，积极寻求新的解决方案，不断提升患者的生存获益。
专家简介
陆舜教授
主任医师，二级教授，博导，上海市肺部肿瘤临床医学中心/上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任，国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员，Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer副主编，Oncologist 编委，中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员, 癌症康复与姑息治疗委员会委员，中华肿瘤学会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、希斯科基金会副理事长，中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员，上海市医学会肿瘤学会主任委员兼胸部肿瘤组组长，国家重点专项首席专家，作为负责人主持科技部国际合作课题1项；国家新药创新重大专项1项，863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项。
作为第一/通讯作者发表论著300余篇，其中SCI收录90余篇包括Journal of Clinical Oncology 、Annals of Oncology、Nature Communications、PNAS、Clinical Cancer Research、Nucleic Acids Res、Chest、JTO等，总IF 338.9。
获奖：上海市科技进步一等奖；上海市医学科技奖一等奖；中国抗癌协会科技奖一等奖；2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖。
