肺癌免疫检查点抑制剂治疗的不良反应及其防治

2018年美国SEER（surveillance, epidemiology, and end results）数据库的数据显示，肺癌患者总体5年生存率为18.6%，而发生远处转移的晚期肺癌患者5年生存率仅为4.7%。随着免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors,ICI）的出现，晚期肺癌患者的5年生存率首次提高到了16%[1]，相比4.7%提高了近3倍。

仅2017年9月至2018年9月，全球涉及程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）及程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的ICI的临床试验就有1716项[2]。

目前，获批肺癌适应证的ICI包括：

Nivolumab、Pembrolizumab、Durvalumab和Atezolizumab，在晚期肺癌一线及二线治疗中占有重要地位[3]。国内也有多个国产ICI处于肺癌Ⅰ-Ⅲ期临床试验阶段，如Sintilimab（IBI308）、Tislelizumab（BGB-A317）及Camrelizumab（SHR-1210）等。可见，ICI治疗将成为肺癌治疗的主流[3]，而ICI治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）亟须呼吸专业临床医生的重视[4]。

美国及欧洲多个相关组织已制定了肿瘤ICI治疗irAE的诊疗指南[4,5,6]，本文主要介绍肺癌ICI治疗的irAE。

irAE的定义

ICI在增强细胞免疫抗肿瘤的同时，也有可能增强机体正常的免疫反应，可导致机体免疫耐受紊乱，称为irAE，具体病理生理学机制尚不完全明确，可能的机制主要有：1.活化的T细胞对正常组织内抗原反应增强；2.先前存在的自身抗体水平持续增加；3.炎症因子水平持续增加等[7]。

irAE的临床特点

irAE可发生于人体任何器官，多数症状轻微[8]。

ICI单药治疗时，3级以上irAE的发生率为7%-12%[9]。一项纳入5 744例非小细胞肺癌患者接受ICI治疗的荟萃分析结果显示，抗PD-1治疗irAE的发生率稍高于抗PD-L1治疗（16%,11%;P=0.07），尤其是免疫相关性肺炎（4%,2%;P=0.01）[10]。irAE可发生于ICI治疗期间及治疗后的任何阶段，最常发生于ICI初始治疗几周至几个月内[7]，且和用药持续时间无明显关系[11]。≥65岁人群使用ICI治疗与<65岁人群irAE的发生率并无明显差异，提示irAE的发生和年龄无关[12,13]。与化疗的即时毒性不同，irAE是一种延迟性反应，持续时间较长[5]。抗PD-1或PD-L1治疗联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-antigen-4,CTLA-4）治疗可导致irAE的发生时间提前且可加重病情[4,5,6]。

致死性irAE的类型及临床处理

Wang等[14]报道，抗PD-1或PD-L1类ICI治疗导致333例肿瘤患者发生致死性irAE，其中肺癌患者152例，主要包括免疫相关性肺炎（115例）、肝炎（74例）、肠炎（58例）、神经性病变（50例）、心脏病变（27例）、肌炎（22例）及血液系统疾病（14例），其他罕见致死性irAE主要包括免疫相关性肾上腺疾病、肾炎、垂体炎、甲状腺疾病、皮肤病变及糖尿病等，发生2种以上致死性irAE的患者有51例。发生致死性irAE事件的中位时间是治疗第40天左右。抗PD-1或PD-L1类ICI治疗总体致死率为0.37%，最主要的致死性irAE事件为免疫相关性肺炎及心脏病，因此，临床医生应加强对致死性irAE临床特征的识别、诊断与防治。

ICI治疗前应严格完善患者临床基线评估

启动ICI治疗前，为更好预测、识别及诊断irAE，临床医生应对患者的临床基线资料进行详细评估，主要包括：1.既往病史：自身免疫系统疾病、感染性疾病及器官特异性疾病病史；2.肺部基线情况评估：胸部影像学、肺功能等；3.心脏基线情况评估：心电图、心肌标志物等；4.内分泌基线情况评估：甲状腺、胰腺及肾上腺功能评估；5.消化系统功能评估：肠蠕动及大便常规等；6.感染性疾病相关指标评估[5]。

重视各器官irAE的诊断与处理

1．免疫相关性肺炎：

一项涉及4 496例肿瘤患者接受PD-1治疗的荟萃分析结果显示，单药治疗导致的免疫相关性肺炎的发病率为2.7%[15]。肺癌患者接受ICI治疗时免疫相关性肺炎的发病率更高，免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.1个月（0.2-27.4个月）[16]。

免疫相关性肺炎的临床表现缺乏特异性，可表现为：新发活动后气短、咳嗽、喘息、胸痛、胸闷、低氧、乏力，部分患者可出现发热或原有上述症状加重。低氧血症可快速进展，甚至导致呼吸功能衰竭，不及时处理可能危及生命[17]。

临床诊断首选胸部CT，典型表现为双肺或单肺新发或进行性加重的渗出和磨玻璃样改变，也可行肺功能等检查并结合基线资料辅助诊断，必要时选择支气管镜下肺泡灌洗及肺活检明确诊断，支气管肺泡灌洗液中以淋巴细胞增多为主，极少数表现为嗜酸粒细胞增多[16]，肺组织病理以T细胞浸润为主[18]。

免疫相性肺炎需基于严重程度进行分级治疗及管控。1-2级：即无明显临床症状或者临床症状轻微，首先应推迟既往ICI治疗，进行临床观察，必要时口服糖皮质激素（如泼尼松1 mg·kg-1·d-1），1个月内逐步减量。定期进行血氧饱和度及胸部影像学监测。症状及影像学病变消失后可评估继续使用ICI治疗。3-4级：即临床症状重，个人自理能力受限，需吸氧，甚至是呼吸功能衰竭需紧急气管插管等处理的重症患者，首先应停止ICI治疗，选择性行支气管镜或肺穿刺检查，除外感染及肺部转移癌后，尽早给予中至大剂量静脉糖皮质激素（如甲泼尼龙1~4 mg·kg-1·d-1），若糖皮质激素治疗48 h疗效不佳，推荐加用免疫抑制剂英夫利昔单抗、环磷酰胺、霉酚酸酯或丙种球蛋白；临床症状缓解者，则糖皮质激素减量至1 mg·kg-1·d-1，2个月内逐渐停药。而ICI治疗是否继续，则需要慎重评估患者的风险与获益[4,5,6]。

2．免疫相关性肝炎：

肺癌患者在接受抗PD-1或PD-L1类ICI治疗过程中，免疫相关性肝炎的发病率约为2.0%-7.6%，3级以上约占1%[19]，发生的中位时间为1.9周，经过治疗后，8周内可完全恢复[13]。

免疫相关性肝炎并无明显的临床症状，可通过肝功能检查明确诊断，因此识别率高。主要根据血液中天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）及总胆红素浓度进行严重程度分级。对于疑难病例可考虑行腹部影像学检查及肝脏穿刺活检明确诊断，病理表现为肝细胞受损合并肝窦间隙细胞浸润等[5]。

免疫相关性肝炎应进行分级治疗及管理：

1级：ALT和AST在1倍标准值高限（upper limit of normal,ULN）至3倍ULN，总胆红素在1~1.5倍ULN。可继续既往ICI治疗，每周检测肝功能及生化功能直至肝酶恢复正常。

2级：ALT和AST在3~5倍ULN，总胆红素在1.5~3倍ULN。首先推迟ICI治疗，必要时给予小剂量口服糖皮质激素（如泼尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1），4周内逐步停药，每周2次检测肝功能及生化指标，当糖皮质激素减至10 mg/d时，可根据情况恢复ICI治疗。

3-4级：ALT和AST≥5倍ULN，总胆红素≥3倍ULN。停止既往ICI治疗，口服糖皮质激素（如泼尼松1~2 mg·kg-1·d-1），必要时使用霉酚酸酯，肝酶好转4周后考虑糖皮质激素减量。而是否继续ICI治疗，则需慎重评估患者的风险与获益[4,5,6]。

3．免疫相关性肠炎：

肺癌患者接受抗PD-1或PD-L1类ICI治疗过程中免疫相关性肠炎的发病率为1%~1.9%[20,21]，一般发生在ICI治疗3个周期后[5,22]。免疫相关性肠炎主要表现为腹泻、腹痛、直肠出血、黏液便及发热[23]。应检测粪便和血液感染指标、炎症标志物并行腹部影像学检查，必要时行内镜活检，其主要病理学表现为急性结肠炎伴坏死（中性粒细胞隐窝微脓肿、隐窝内皮细胞凋亡等）和淋巴细胞性结肠炎（上皮内淋巴细胞增多、上皮损伤和固有层扩张）[24]。

分级处理：1级患者无明显症状，ICI治疗可继续，监测便常规及血常规。2级：腹泻、腹痛伴大便带血及黏液，暂停ICI治疗，口服糖皮质激素（如泼尼松1~2 mg·kg-1·d-1），症状改善4-6周后逐渐停用糖皮质激素，当激素减至10 mg/d时，可据情况恢复ICI治疗。如症状再次出现，则需评估是否继续ICI治疗。3-4级：剧烈腹泻、腹痛伴腹膜刺激征，需药物干预，甚至危及生命，首先停ICI治疗，静脉注射糖皮质激素1-2 mg·kg-1·d-1，症状无改善可改用英夫利昔单抗，常规监测便常规、血常规及腹部影像学，症状恢复后，评估是否可再行ICI治疗[4,5,6]。

4．免疫相关性皮肤病：

肿瘤患者在接受抗PD-1或PD-L1类ICI治疗过程中，免疫相关性皮肤病最常见，发病率约为30%~40%[25]，多数症状轻微，可控可治，多发生在用药几天或者几周后[5]。临床最常见的表现为斑丘疹、瘙痒，湿疹、大疱性皮炎、牛皮癣及白癜风在肺癌ICI治疗中少见。免疫相关性皮肤病识别率高，诊断容易。必要时需排除全身过敏反应，可行血及生化常规监测[4,5,6]。

对于1-2级轻度瘙痒及斑丘疹，ICI治疗可以继续，根据患者情况给予口服抗组胺药物或局部糖皮质激素治疗。出现3级皮肤反应时则首先停用ICI，给予以上治疗或联合全身糖皮质激素治疗。症状好转后重新评估是否继续ICI治疗[4,5,6]。

5．免疫相关性内分泌疾病：

肺癌患者在接受抗PD-1或PD-L1类ICI治疗过程中，免疫相关性内分泌疾病的发病率为1%-10%[26,27]，甲状腺功能异常最常见，可见于3级以上重度irAE[20, 28,29]。垂体炎、肾上腺功能不全及Ⅰ型糖尿病的发病率极低（<1%）[20, 28,29,30]，虽然垂体炎少见，但多数为3级以上严重的irAE[27]。

临床表现为头痛、乏力及视觉改变（垂体炎？），乏力、体重增加、脱发、畏寒、便秘及抑郁（甲状腺功能低下？），体重下降、焦虑、心慌、畏热及腹泻（甲状腺功能亢进？）或多尿、烦渴、体重下降（Ⅰ型糖尿病？），应立即针对患者疾病特点进行相关内分泌指标检测，根据基线情况确定诊断。疑难病例必要时行头部磁共振检查（垂体炎？）、甲状腺抗体检测、放射性碘摄取及锝[99]甲状腺扫描（甲状腺功能异常？）[4,5,6]。

治疗及管理包括：垂体炎：1级：无症状或者症状轻微，临床观察，无需治疗。2-4级：从中度头痛、头晕至危及生命，首先停用ICI治疗，可给予激素替代治疗（氢化可的松、甲状腺素片及雌激素等），急性期给予强的松等（1-2 mg·kg-1·d-1）冲击治疗，1个月后逐渐减量至停药。治疗期间定期监测内分泌相关指标变化，症状好转后重新评估是否继续ICI治疗[4,5,6]。

6．其他罕见免疫相关不良反应：

免疫相关性肾脏疾病：肺癌患者在接受抗PD-1或PD-L1类ICI治疗过程中，免疫相关性肾脏疾病的发病率约为2%~3%，多为轻到中度，治疗停止或者使用激素治疗后可完全缓解[28, 30]，多于治疗6~10周时发生[4,5,6,13]。

免疫相关性心脏病主要有：心肌炎、心肌病、心律失常及心包炎等。心肌炎的发病率约为0.15%[31]，治疗期间监测患者心电图及心肌标志物。其他罕见irAE还有免疫相关性神经系统疾病、血液系统疾病及眼部疾病，注意临床监测，必要时联系相关科室协助处理[4,5,6]。

irAE的发生与ICI疗效的相关性

研究结果证实，ICI治疗>3个月、irAE持续时间超过3个月的患者总生存期最长，提示irAE的发生可能和患者ICI治疗获益有关，但还需大样本队列研究结果证实[32]。另外一项研究中39例肺癌患者接受ICI治疗出现irAE，糖皮质激素治疗好转后再次使用ICI治疗，导致10例患者再次出现相同的irAE，9例患者出现新的irAE，17例患者再次出现相同或新的irAE，使用激素均能得到控制[33]，同时也证实irAE出现前对ICI治疗应答的患者，再次使用ICI治疗或停药不影响患者的总体治疗效果，且使用糖皮质激素治疗irAE也不会降低ICI的总体治疗效果[34]。

ICI治疗为晚期肺癌患者带来了新的曙光，随着临床实践的深入，irAE的管理将更加规范，未来更期待关于预测及监测肿瘤患者接受ICI治疗导致irAE发生的生物标志物的研究，为irAE的全程管理提供更多证据。

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