CD39 TME缺氧诱发肿瘤逃逸关键蛋白

CD39是一种细胞膜蛋白，属于胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶（ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1; encoded by ENTPD1）家族，具有ATP酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷（AMP）。CD73则将AMP水解为腺苷。

 

表达

 

广泛表达于免疫细胞；非免疫细胞；肿瘤细胞。

缺氧，应激或死亡细胞释放ATP，提供炎症信号，是有效启动先天免疫和适应性免疫反应的关键因素。

 

引起CD39表达上调的因素：组织损伤，缺氧，组织重塑：上皮间充质转换，慢性炎症，耗竭T细胞，芳香烃受体（AHR），IL-27信号，细胞死亡/炎症小体介导的焦亡，肿瘤细胞。上调CD39，清除eATP引起的共刺激信号，抑制免疫。

 

肿瘤微环境中各种细胞（血管内皮细胞，成纤维细胞，NK细胞，巨噬细胞，调节性T细胞，肿瘤特异性T细胞），均高表达CD39。

 

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CD39功能列表

 

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CD39与肿瘤免疫

 

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CD39抗体抗肿瘤机制


 

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  1. 肿瘤微环境中各类细胞均表达CD39，包括T细胞，耗竭T细胞，MDSC，内皮细胞，B细胞，巨噬细胞，NK，DC，肿瘤细胞。

    缺氧，细胞死亡（可以是免疫细胞杀死的，和自然死的等），细胞损伤，均会释放eATP，从而激活CD39。

  2. CD39抑制剂（抗体等）阻断此过程，引起eATP水平升高，ADO（accumulation of adenosine，腺苷累积）降低，从而防止各种驻留和浸润的免疫细胞的免疫抑制（如 表达A2A和/或A2B受体的NK细胞和T细胞）。

  3. d.增加的eATP，激活髓系细胞的P2X7，引起炎症小体的形成，促炎症因子（IL-1&β;，IL-18）等的释放，增强T细胞和NK细胞的细胞毒功能。也可以诱导P2X7+巨噬细胞的焦亡。

 

CD39抗体药物

 

进入临床试验阶段的CD39抗体，多与其他免疫检查点抑制剂联合使用。

 

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参考文献

 

  1. Achim K Moesta , Xian-Yang Li , Mark J Smyth，Targeting CD39 in cancer，Nat Rev Immunol . 2020 Jul 29

  2. Enjyoji, K. et al. Targeted disruption of CD39/ATP diphosphohydrolase results in disordered hemostasis and thromboregulation. Nat. Med. 1999，5, 1010–1017

  3. David Allard et al,On the mechanism of anti-CD39 immune checkpoint therapy, J Immunother Cancer 2020;8:e000186

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  5. Allard, B., Longhi, M. S., Robson, S. C. & Stagg, J.The ectonucleotidases CD39 and CD73: novel checkpoint inhibitor targets. Immunol. Rev. 2017，276, 121–144

  6. Li, X. Y. et al. Targeting CD39 in cancer reveals an extracellular ATP- and inflammasome- driven tumor mmunity. Cancer Discov. 9, 1754–1773（2019）.

     

    来源：闲谈 Immunology 2020-08-27