腺苷 CD39-CD73-腺苷三部曲之结局

CD39分解ATP，ADP，CD73分解AMP，最后生成腺苷（ADO），腺苷结合其受体发挥作用，执行功能（健康情况下，eATP和eADO在nM水平，但是在缺氧，营养缺乏，炎症情况下，细胞死亡，可以上升至mM水平。）

 

 

腺苷受体

 

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腺苷受体属于G蛋白偶联受体，A1亲和力最高，pM腺苷即可激活，A2a次之，需要nM，而A2b和A3属于低亲和力受体，需要mM的腺苷才能激活。

 

肿瘤微环境腺苷免疫抑制功能

 

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引起腺苷增加的因素

 

  1. 化疗，放疗等引起的细胞死亡

  2. 肿瘤微环境缺氧等

 

免疫抑制的具体表现

 

  • 调节性T细胞（A2a）

  1. Foxp3表达上调

  2. 增殖上调

  3. 免疫检查点CTLA-4上调

     

  • CD4+效应T细胞（A2a）

  1. 向Treg分化

  2. 免疫检查点分子上调

  3. Th1细胞因子（TNF-&α;，IL-2）表达减少

 

  • CD8+效应T细胞（A2a）

  1. 细胞毒性下降（IFN-&γ;下降）

  2. Th1细胞因子下降

  3. 免疫检查点分子上调

 

  • NK细胞（A2a）

  1. 细胞毒性下降

  2. 颗粒酶，NKG2D，CD69，CD27下降

     

  • 树突状细胞（A2b）

  1. IDO，VEGF，IL-8，COX2，IL-10，TGF-&β;上调

  2. IL-12，TNF-&α;，IFN-&γ;下调

 

  • 髓源性抑制细胞MDSC

  1. 向MDSC分化

  2. Gr1Hi MDSC增加

 

  • 巨噬细胞（A2a，A2b）

  1. 向M2极化

  2. IL-10，VEGF上调

  3. IL-12，TNF-&α;，MHCII下调

 

T细胞是肿瘤免疫主力军，eADO-腺苷信号通路，基本上抑制了T细胞激活的所有通路。

 

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药物开发

 

已经有多家企业开始开发小分子抑制剂，联合PD-1抑制剂，CD73抑制剂等，治疗肿瘤。

部分药物如下：

 

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主要参考文献

  1. Bruce N Cronstein , Michail Sitkovsky，Adenosine and adenosine receptors in the pathogenesis and treatment of rheumatic diseases，Nat Rev Rheumatol . 2017 Jan;13（1）:41-51

  2.  Allard B, Allard D, Buisseret L, Stagg J.，The adenosine pathway in immuno-oncology.Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jun 8

  3. Dipti Vijayan et al，Targeting immunosuppressive adenosine in cancer，Nat Rev Cancer . 2017 Nov 22;17（12）:765.

  4. Akil Hammami，et al.Targeting the adenosine pathway for cancer immunotherapy,Seminars in Immunology 42（2019） 101304

  5. Bertrand Allard, et al.Immunosuppressive activities of adenosine in cancer,Current Opinion in Pharmacology 2016, 29:7–16

来源：闲谈 Immunology 2020-08-27