卵巢癌：PARP抑制剂全程管理策略

近年来，PARP抑制剂对卵巢癌的管理策略产生了重大影响。但目前缺乏具体详细PARP抑制剂的治疗指南，据此美国临床肿瘤学会（ASCO）召集了专家小组，系统性回顾了相关文献以及临床试验数据，提出了针对上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌（三类简称为EOC）的临床建议。本指南旨在为临床医生、其他卫生保健从业人员、患者和护理人员，提供最佳证据支持的PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的建议。

 

 

 

女性一生罹患卵巢癌的风险约为1/78，死于卵巢癌的几率约为1/108，约85%-90%的卵巢癌为上皮性卵巢癌，大约70%上皮性卵巢为高级别浆液性腺癌（HGS）。经过初治治疗（通常为减瘤术和铂类+紫杉类联合治疗），大多数晚期EOC患者仍会复发，亟需其他治疗方案。高达17%的EOC会发生胚系BRCA1/2突变，另有7%患者会发生体细胞BRCA1/2突变，据统计，约41%~50%的EOC患者可能存在同源重组缺陷（HRD）。

 

近年来，PARP抑制剂对EOC的管理策略产生了重大影响。

 

2014年，FDA批准了首个PARP抑制剂奥拉帕利用于gBRCA突变原发性腹膜癌的三线及以上治疗，2016年，鲁卡帕利获FDA批准用于g/sBRCA突变复发患者的治疗，2017年，尼拉帕利、奥拉帕利先后获FDA批准用于含铂治疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者的维持治疗。最新研究显示，PARP抑制剂不仅在g/sBRCA EOC中有效，在由其他潜在病因引起HRD患者中也有效。

 

目前缺乏具体详细PARP抑制剂的治疗指南，据此ASCO专家小组系统性回顾了相关文献以及临床试验数据，提出了针对卵巢癌的相关临床建议。本指南旨在为临床相关人员，提供最佳证据支持的PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的建议。

 

 

目标人群

 

 

 

被诊断为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，且先前未接受过PARP抑制剂治疗。

 

 

推荐要点

 

 

 

重复使用PARP抑制剂

 

推荐1.0：目前不建议在EOC治疗中重复使用PARP抑制剂。应考虑到个体患者EOC病程中使用PARP抑制剂的最佳时间；鼓励患者参与临床试验（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。

 

新诊断卵巢癌

 

推荐2.0：不建议将PARP抑制剂用于早期（I-II期）EOC的初始治疗，因为没有足够证据支持PARP抑制剂在该类人群中的使用（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。

 

推荐2.1：对于新诊断为III-IV期EOC的女性患者，若一线含铂化疗后达到CR或PR，应予以PARP抑制剂维持治疗，应使用奥拉帕利（BRCA1或BRCA2基因胚系或体细胞系致病或可能致病突变的患者）或尼拉帕利（所有患者）用于高级别浆液性（HGS）或子宫内膜样卵巢癌。

 

PARP抑制剂维持疗法包括奥拉帕利（口服，每12小时300毫克，持续2年）或尼拉帕利（每日200-300毫克，持续3年）。经选择患者可以考虑延长治疗时间（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

 

推荐2.2：III-IV期 HGS或子宫内膜样卵巢癌，且经Myriad myChoice CDx检测为BRCA1或BRCA2基因胚系或体细胞系致病或可能致病突变和/或基因组不稳定，一线化疗+贝伐珠单抗联合治疗达到CR或PR患者，可予以奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗（类型：基于证据，利大于弊：证据质量:强：推荐强度：强）。

 

推荐2.3：目前不推荐veliparib+化疗序贯veliparib维持治疗。目前没有数据表明这种方法比换药维持治疗疗效更好、等效或毒性更低（类型：基于证据；利弊比未知；证据质量：中；推荐强度：强）。

 

复发性卵巢癌：二线或以上维持治疗

 

推荐3.0：未接受过PARP抑制剂且对含铂治疗有应答EOC患者（无论BRCA突变状态如何）可给予PARP抑制剂单药维持治疗（二线或以上），直至疾病进展或减少剂量仍不耐受，并给予最佳支持治疗。

 

治疗选择包括：奥拉帕利每12小时300毫克；鲁卡帕利每12小时600毫克；尼拉帕利 200-300 mg，每天一次（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

 

推荐3.1：BRCA1或BRCA2基因胚系或体细胞系致病或可能致病突变复发 EOC患者应给予PARP抑制剂维持治疗。

 

选择包括：奥拉帕利每12小时300毫克；鲁卡帕利每12小时600毫克；尼拉帕利200-300 mg，每天一次（类型：基于证据，弊大于利；证据质量：高；推荐强度：强）。

 

推荐3.2：对于既往未接受过PARP抑制剂治疗、肿瘤表现为基因组不稳定（经Myriad myChoice CDx检测），且含铂治疗6个月内未复发的复发性EOC患者，应给予PARP抑制剂单药治疗（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

 

推荐3.3：PARP抑制剂不推荐用于治疗 BRCA野生型或铂类难治性复发性 EOC 患者（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

 

PARP抑制剂联合治疗

 

推荐4.0：临床试验除外，不建议PARP抑制剂联合化疗、其它靶向药物或免疫药物应用于复发患者中，鼓励患者参加临床试验（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。

 

1.png

PARP抑制剂应用时机

 

不良事件的管理

 

推荐5.0：贫血

 

a. 需要输血以缓解症状和/或血红蛋白水平＜8g/dL的患者，应监测贫血情况。有反复贫血证据患者应考虑减少PARP抑制剂使用剂量，以避免多次输血。

 

b. 根据ASCO指南、医生选择以及患者舒适度等情况，进行性贫血患者可给予生长因子治疗。

 

（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中）。

 

推荐5.1：中性粒细胞减少

 

a.每天服用PARP抑制剂的患者不适宜使用生长因子。

 

b.中性粒细胞减少症（4级，持续至少5-7天或伴发热）应暂停用药，直到感染症状和粒细胞计数恢复，然后减量使用。这种情况下可以用生长因子支持疗法，以确保患者在停药期间的安全。

 

（类别：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中 ）。

 

推荐5.2：血小板减少症

 

a.血小板减少症在使用尼拉帕利时最为常见。应根据体重和血小板计数，结合尼拉帕利剂量调整指南，对起始剂量（200 毫克）进行减量。

 

b.如果持续出现血小板减少，或虽然减少了剂量仍出血明显，需停止使用 PARP抑制剂。

 

（类型:非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中）。

 

推荐5.3 ：持续性血细胞减少

 

在用药过程中如果出现持续性血细胞减少，应该及早评估是否发生PARP抑制剂治疗相关的骨髓增生异常综合征/急性骨髓性白血病发生的风险（类别：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中）。

 

a. 许多患者在治疗的第一个周期会产生可快速耐受的恶心症状。

 

b. 持续恶心需要每日止吐治疗、导致身体状态下降和/或体重下降＞5%的患者，应降低用药剂量（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中）。

 

参考文献：

Tew W P, Lacchetti C, Ellis A, et al. PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 20.01924.