先后登上《Science》《Nature》！美国新型免疫疗法有望上市！
癌症免疫疗法的出现，已经给越来越多的晚期患者带来了重生的希望。近期国外研发的一款全新的免疫疗法，先后登上了国际重磅的《Nature》，《Science》，《新英格兰医学》等期刊，让多名经历了无数治疗失败后的患者得到了完全缓解，这是真的吗？我们先来看看已发表的研究案例。
《Science》：迈向第二个十年！晚期胆管癌患者找到新疗法
晚期胆管癌Melinda Bachini患者在生命垂危之际参加了美国国家癌症研究院Dr. Steven Rosenberg团队研发的最新的免疫疗法的临床试验，这个团队是世界最顶尖的免疫疗法小组之一，使用高度个性化的方案攻击并治愈Melinda Bachini的肿瘤，这个重大的突破在2014年被发表在国际顶级的期刊《科学》上，她的抗癌经历也给无数患者带来了信心。
在《科学》杂志上，Tran博士向Melinda问候道：
“亲爱的梅琳达，
迄今为止，您的科学故事在世界上最负盛名的科学期刊之一的页面上永垂不朽。您用亲身试验为我们揭秘了很多关于癌症的免疫反应的知识，希望我们可以将这些知识用作制定免疫治疗策略的蓝图，来帮助全球更多的癌症患者。我很荣幸能有机会认识您（以及您的免疫系统）！随着我们继续与癌症作斗争，您的力量，勇气和精神将继续成为我不断获得灵感的源泉。
--永远最好的祝福，Eric Tran”
故事开始于2009年，Melinda Bachini被确诊为晚期胆管癌，这种癌症在当时属于罕见癌症，在美国，每年确诊的人数还不到8000人，医生说，他们对于这类癌症治疗的经验有限，只治疗过少数患者，但是可以确定的是，没有一个患者能活过两年。
当时只有41岁的Melinda不相信自己的人生就这样结束了，她和丈夫抱着哭成了一团，冷静下来后，想到自己的六个孩子，最小的只有7，想要陪他们长大的强烈愿望让她和丈夫决定积极的治疗。
他们咨询了著名的梅奥诊所，对于Melinda的病情，手术是当时唯一的选择。然而肿瘤并没有轻易的放过她，复发，化疗，再复发，再化疗。。。直到最强的治疗方案让Melinda的头发掉光了，浑身疼痛，甚至已经丧失了活着的尊严和意义，这一切也无法阻止肿瘤在体内蔓延，Melinda决定放弃化疗。即便不敢想象孩子们没有妈妈的生活，但前提是必须有质量地活下去。
她开始了自救之路，当她在美国国家癌症研究院官网上看到Rosenberg教授主持的TILs疗法时，她知道自己有救了。
2012年3月，当她走进国家癌症研究所的外科办公室主任时，Steven Rosenberg博士凭借40多年的经验，第一时间判断出，Melinda可能只有几个月的生命。当时Dr. Steven Rosenberg博士的团队正在尝试使用最先进的基因测序和肿瘤免疫相结合的手段对患者进行治疗，但这个方法当时只在黑色素瘤肿显示出良好的效果，从未在胆管癌患者中实施过，Melinda Bachini非常坚定的尝试这种新疗法，成为了第一位接受高度个性化新型免疫疗法治疗癌症的胆管癌患者。
这种治疗方式的过程非常复杂，Rosenberg博士需要先为Melinda进行手术，获得新鲜的肿瘤组织，然后进行测序寻找突变的基因，同时提取出肿瘤组织中的浸润淋巴细胞（TILs），接着从这一小群超级免疫细胞中再将分离出能够特异性试别突变基因的免疫细胞，在体外扩大培养这些超级免疫细胞，回输给Melinda。
令Melinda万万没想到的是，第一次治疗420亿个TILs回输两周之后，困扰她很久的慢性咳嗽开始缓解了。治疗后仅仅一个月，她已经和家人去高山滑雪了！
为了让Melinda得到更好的治疗效果，Rosenberg教授又为她安排了第二次回输，这次回输细胞的数量比上次还多，当1270亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞，浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。 效果真的惊人！她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。
下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了，专家认为这很可能是瘢痕。
故事并没有结束，现在，Melinda已经迈入幸存的第二个十年，除了享受越来越庞大的家庭带给她的幸福，她也被任命为NCI肝胆特邀患者倡导者，梅琳达参加了NCCS，CPAT研讨会，NCCN政策峰会，并且作为美国癌症Moonshot登月计划 去白宫参加了比赛，讲述她个人的故事，在美国国会大厦讲述她从卓越的癌症护理和创新中获得重生的经历。
《新英格兰医学杂志》：四期结直肠癌转移灶全部消失
第二位患者叫Celine Ryan，她和Melinda情况很像，2013年，也是在四十多，有大大小小五个孩子的时候被确诊为晚期结直肠癌。手术和化疗后，癌症很快蔓延到双肺，而且至少有十个病灶，生存期很不乐观。
2014年，经历了无数次痛苦的化疗后，Ryan在网上寻找更好治疗方案的时候，看到了Melinda的报道，Ryan仿佛看到了重生的希望，她马上联系了Melinda女士，确定了这种疗法真实存在，并且和Melinda女士成为了好朋友。
正在读医学博士的女儿也查阅了大量的资料，了解到Rosenberg教授正在进行的免疫疗法临床研究称为TILs，发表的数据已证实可以使20％至25％的转移性黑素瘤患者持久完全消退。目前正在进行一项2期临床试验正在测试在各类转移性晚期癌症患者中的效果。在Melinda的帮助下，女儿为她成功申请了美国国家癌症研究院TILs疗法的临床试验。
2015年3月，Ryan终于成功入组，非常幸运的见到了美国癌症研究院的外科主任Rosenberg教授。
Rosenberg教授对Ryan说，因为癌细胞是由健康细胞转变的，因此，体内专门杀伤肿瘤的T细胞有时会认不出来肿瘤细胞，当我们的免疫系统无法识别和杀伤肿瘤细胞的时候就会形成癌症。
而在肿瘤周围有一群肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），它们是深入肿瘤组织能够精准识别和杀伤肿瘤细胞的最强的一群免疫细胞，但是数量远远不足，因此，我们从新鲜的肿瘤组织中将这部分细胞分离出来，再筛出能够识别肿瘤特异抗原的免疫细胞，在实验室扩增为数千亿的免疫细胞回输到体内，它们就能起到更强的杀伤作用。
于是医生先为Ryan女士做了手术，从她的十个肺部病灶里切除了三个获得足够新鲜的肿瘤组织。
接下来才是最关键的部分，研究人员将新鲜肿瘤组织中提取出来的肿瘤浸润淋巴细胞，在专有的GMP设施被分离出不同种类的T淋巴细胞并扩增，在三周内产生千亿TIL。同时，Rosenberg博士将Ryan女士的肿瘤组织进行了基因测序，看是否有基因突变，发现Ryan女士存在KRAS G12D突变。
研究人员进一步筛选并提取出能够特异性识别突变KRAS G12D的CD8 + T细胞，这部分细胞就是可以精准杀伤Ryan女士肿瘤细胞的最强大免疫细胞。之后，研究人员将这部分珍贵的细胞进行扩增培养，最终达到1480亿。
在开始一周的预处理化疗后，Ryan女士终于迎来了重生的这一天，1480亿个专门识别KRAS G12D的肿瘤浸润淋巴细胞浩浩荡荡回输进Ryan女士体内开始清除癌细胞，并接受多达5剂白细胞介素2（IL-2），来支持患者体内免疫细胞的生长和激活。
40天后，Ryan女士第一次复查惊讶的发现，肺上剩余的7个转移病灶已经全部消退，其中三个完全消失，医生们惊呼这是新型免疫疗法带来的又一例奇迹，Ryan女士在4年后仍然没有疾病进展。
《nature》：新疗法让晚期乳腺癌完全缓解
第三位患者是朱迪·珀金斯。2003年，朱迪确诊为早期乳腺癌，手术后朱迪几乎痊愈了，她以为自己早已远离了死神。没想到十年后，癌症复发了，在无数次化疗和激素疗法失败后，朱迪自学成才，并在美国国家癌症研究院上找到了一项新型免疫疗法的临床试验，治疗方法是收集她的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），确定可以识别她的癌症的淋巴细胞，并在实验室中扩增这些细胞。四个月后，朱迪接受了900亿个有特异性杀伤能力免疫细胞的输注，一周过后，她感觉自己的身体起了明显的变化。比如长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤完全消失了。她的经典案例也登上了顶级期刊《Nature》
22个月后，我的影像检查显示（黄色箭头）肿瘤消失得无影无踪（图片来源：《Nature Medicine》）
我是第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的乳腺癌患者，并相信我已经被治愈了。曾经，死亡教会我放弃我无法掌控的事情，这是一种前所未有的宝贵的经历。它也让我有足够的勇气面对未来的任何困难和挑战！--朱迪·珀金斯（Judy Perkins）
朱迪·帕金斯（Judy Perkins）在第六届年度患者伙伴美国会议上
黑色素瘤
从接受治疗的第七天开始，M先生每天都能看到肿瘤在快速的从自己身上消退，几个月后，M先生的肿瘤彻底消失。2010年的2月份，M先生复查显示已经完全缓解长达59个月！
宫颈癌
一名患有转移性鳞状细胞癌并接受了多种联合化疗方案，包括顺铂，长春新碱和博来霉素，然后用吉西他滨加顺铂联合放疗。随后发现转移，包括主动脉旁，双侧肺门，颅下和髂骨部位。治疗后，她在所有疾病部位都完全消退。
试别杀伤能力最强大的TIls细胞疗法
看了上面的发表的案例，相信大家都已经清楚，这项新疗法称为TILs细胞免疫治疗，和CAR-T一样，TILs属于过继性免疫治疗的一种，但是这是一种赶超CAR-T的新型实体瘤T细胞疗法。
1.识别杀伤能力更强
TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，其自然靶向该患者肿瘤特异性抗原。而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
2.细胞培养过程不同
这种新型的疗法不是像传统的简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治疗的T细胞是通过基因转染技术改造的外周血T细胞，是进行修饰而非筛选培养，因此，精准识别的能力与TIL细胞相差甚远。
3.扩增数量庞大
TILs细胞经过分离筛选后，会加入白细胞介素2进行培养，增加免疫细胞存活的几率，最大限度的扩增免疫细胞，达到数百亿~数千亿级别，确保T细胞的有效性和活性后重新注入到患者体内。同时，研究人员发现联合另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有更加显著的效果。
全球首款实体瘤TILs疗法上市有望！
目前，仅美国的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145获得了FDA授予的突破性疗法称号，用于治疗化疗后复发的晚期宫颈癌患者，预计这款疗法将在2020年第三季度上市，业内专家估计这款相当于量身定制的免疫疗法价格也会较高，约在70000~80000美金。
虽然这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤（非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...）的临床试验，想参加的患者可以咨询全球肿瘤医生网医学部入组信息。
期待首款用于实体瘤的细胞免疫疗法能够顺利上市，给癌症患者带来巨大的生存获益，让我们拭目以待。疾病控制率89%！首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号！
参考资料：
https://www.inquirer.com/philly/health/cancer/In-a-first-immune-therapy-tames-mutation-in-colon-and-pancreatic-cancers.html
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1609279
