布鲁加达综合症1 (BRGDA1 3p22.2)

Brugada综合征的特征是右心前心电图导联中的ST段抬高（所谓的1型ECG），心脏结构正常的患者猝死的发生率很高。该综合征通常在成年期表现出来，平均猝死年龄为41 +/- 15，但也发生在婴儿和儿童中（Antzelevitch等人，2005年摘要）。

数字符号（＃）用于与Brugada综合征-1（BRGDA1）通过在SCN5A基因（杂合的突变引起的这个条目因证据600163）上3P22染色体。

Phenotype-Gene Relationships

Brugada综合征的遗传异质性

Brugada综合征2（611777）是由3p22染色体上GPD1L基因（611778）的突变引起的。Brugada综合征-3（611875）和Brugada综合征-4（611876），它的表型包括心电图缩短QT间隔，通过在CACNA1C基因（突变引起114205）上12p13染色体和CACNB2基因（600003号染色体上） 10p12。Brugada syndrome-5（612838）由染色体19q13上的SCN1B基因（600235）突变引起。Brugada syndrome-6（613119）是由11q13号染色体上的KCNE3基因（604433）突变引起的。Brugada综合征7（613120）是由11q24染色体上的SCN3B基因（608214）突变引起的。Brugada综合征8（613123）是由15q24染色体上的HCN4基因（605206）突变引起的。Brugada综合征9（616399）是由1p13染色体上KCND3基因（605411）的突变引起的。

Antzelevitch等（2007）筛选了临床连续诊断为Brugada综合征的82个先证者中16个离子通道基因的突变。发现先证者七具有在CACNA1C（突变114205）或CACNB2（600003）基因，包括具有缩短的QTc间隔3个布鲁格达先证者（参见611875和611876）。15％的先证者在SCN5A基因中存在致病性突变。

Delpon等（2008年）在105位患有Brugada综合征的先证者中筛选了14个离子通道基因，在先证者中检测到SCN5A突变为14.3％，CACNA1C突变为6.7％，CACNB2突变为4.8％。

Hu等（2009）分析了9 '布鲁格达易感性'基因，包括SCN5A，GPD1L（611778），CACNB2，CACNA1C，SCN1B（600235），KCNE2（603796），KCNE3（604433），KCNE4（607775），和IRX5（606195），作为以及179位患有Brugada综合征的先证者中的钠通道β亚基SCN3B（608214）；他们指出，在所有测试的基因中，有129个（72.07％）先证者突变阴性。

Crotti等（2012年）分析了129名可能或可能患有Brugada综合征的无关患者的12种Brugada综合征易感基因，并在21例（16.3％）患者中发现了SCN5A突变；只有11名患者中有6名（4.6％）携带了一个突变。

在来自1000个基因组计划数据库的91名SCN5A阴性Brugada综合征患者和91名欧洲对照组的队列中，Di Resta等人（2015）分析了158个与心律失常和心脏缺陷相关的基因。仅针对DSG2基因（125671），在Brugada综合征样本中发现了显着富集，与91名对照相比，只有91名患者中有6名（6％）具有罕见的功能变异（p = 0.029）。另外，检测到MYH7基因有临界意义（160760）（5例患者与0例对照； p = 0.059）。表型相关性分析仅在存在DSG2变体和晕厥，已记录的室性心动过速/心律颤动和/或心脏骤停之间才产生统计学意义（p = 0.034）。Di Resta等（2015）指出不同心脏疾病之间可能的遗传重叠，表明常见的致病途径。

▼ 临床特征
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Martini等（1989年）描述了6例明显的特发性室颤患者，其中3例具有独特的ECG模式，其特征是右心前导联ST段抬高（“早期复极”），并伴有右束支传导阻滞和T波倒置。在这些患者中，经过详细的临床研究，他们记录了右心室的细微结构异常。Brugada和Brugada（1992）描述了另外8名心电图变化相同的患者，这些患者因心室纤颤而出现心脏骤停。他们引入了“右束支传导阻滞，ST段抬高和猝死综合征”一词，以描述一个看似新的临床实体。Brugada等（2001年） 讨论了电生理研究对Brugada综合征的预后价值。

Alings和Wilde（1999）提出，Brugada综合征占先前归为特发性心室颤动的病例的40％至60％。在由于室性心律失常而导致心脏骤停的5至10％的幸存者中，未发现任何原因，例如冠状动脉疾病或心脏结构异常。Brugada综合征没有严格的诊断标准（Grace，1999；Gussak等，1999）。）。心电图通常提示诊断。右胸前导联的模式类似于右束支传导阻滞（RBBB）中可见的ST段抬高变化且呈凹形或鞍形外观。除非施用抑制心脏钠通道的药物（如氟卡尼或普鲁卡因胺），否则ECG的变化可能并不明显。氟卡尼静脉注射剂可能是心室纤颤缺陷，静息ECG正常或对诊断仍有疑问的患者的诊断通道。相反，静脉注射异丙肾上腺素或运动后，ST段抬高可能消失，而β受体阻滞剂可能会夸大其外观（Kasanuki等，1997）。

Alings和Wilde（1999）指出，仅报道了200例Brugada综合征。这些病例中有90％以上是男性患者，首次心律失常事件的平均年龄在22至65岁之间。在东南亚和日本，Brugada综合征似乎最普遍（Wong等，1992；Nademanee等，1997）。症状大多发生在晚上，许多这些国家的民俗故事充斥着年轻人的故事：“来泰”（泰国），“班格格特”（菲律宾）或“ Pokkuri”（日本），ing打，尖叫和然后突然死在他们的床上。这种疾病可能是泰国东北部贫困地区年轻人中自然死亡的主要原因。该组的年死亡率由Nademanee等（1997年）高达100,000分之26-38。

Priori等（2002年）提供了来自130名布鲁格达综合征的先证者和70个受影响的家庭成员的临床数据。总体而言，在28个先证者中发现了SCN5A突变；其余个体符合公认的诊断心电图标准。多元Cox回归分析显示，经性别校正后，有心源性猝死家族史和SCN5A突变，静息12导联心电图的前胸导联自发性ST段抬高并发个人晕厥史确定有心脏骤停危险的人员。作者无法证明在程序性电刺激过程中心律失常的可诱导性与随后自发发生的心室纤颤之间的关系，这表明该临床研究不能很好地预测心脏风险。进一步，Priori等（2002年）提出了一种风险分层计划，旨在针对Brugada综合征患者使用植入式心脏复律除颤器设备。

▼ 诊断
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在欧洲心脏病学会心律不齐工作组的共识报告中，王尔德等人（2002年）提出了Brugada综合征的诊断标准。在关于Brugada综合征的第二次共识会议的报告中，Antzelevitch等人（2005年）指出在存在或不存在钠通道阻滞剂的情况下，在大于1个右前胸导联（V1至V3）中观察到1型ST段抬高时，可以进行明确的诊断，并结合以下一项进行诊断：已记录的心室纤颤（VF），多形性室性心动过速（VT），45岁以下猝死的家族病史，家庭成员的凹型ECG，程控电刺激，晕厥或夜间诱发VT的诱发性痛苦的呼吸。他们指出，应该排除可能导致心电图异常或晕厥的混杂因素，包括致心律失常性右心室发育不良（参见ARVD1，107970）。

Sarquella-Brugada等（2016）回顾了Brugada综合征，并报道当时具有1型ECG模式且具有以下任何临床特征的患者接受了Brugada综合征的诊断：多态VT 程序性电刺激诱发室速 在45岁以下有猝死的家族病史；家庭成员的凹型心电图；无法解释的晕厥；或夜间的夜间呼吸。

Chevallier等（2011年）分析了38位2型或3型Brugada模式患者的心电图描记，这些患者正在接受抗心律失常药物（AAD）挑战以揭露经典1型模式。测量α角（在垂直线和r-prime波的下坡之间）和β角（在S波的上坡和r-prime波的下坡之间）表明，平均β角显着与24例阳性结果相比，在AAD阴性结果的14例患者中较小。使用58度作为截止点，β角在AAD上转换为1型Brugada模式时具有73％的正预测值和87％的负预测值。与β角相比，α角的灵敏度和特异性稍差一些，Chevallier等（2011年）得出结论，对于怀疑患有Brugada综合征的患者，简单的ECG标准可以区分不完全的RBBB和2型或3型Brugada模式。Brugada（2011）评论说，α角与复极化有关，而β角与复极化和复极化有关。他指出，具有不完整的RBBB的ECG模式和宽的r-prime波提示存在潜在的通道病变，如果β角为58度或更大，则应怀疑合并了去极化和复极化异常，可能与脑电图突变相关。心脏钠通道基因或心脏神经rest细胞的体细胞突变。

▼ 遗传
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Kyndt等人报道了法国家庭中的Brugada综合征1的遗传方式（2001）是常染色体显性。

▼ 分子遗传学
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对一些具有Brugada表型的家庭进行的筛选显示，SCN5A基因存在明显的突变，该基因编码心脏钠通道的成孔α亚基（Chen等，1998）。正如Rook等人所指出的（1999年），药理性钠通道阻滞引发或加重与Brugada综合征相关的心电图特征，从而使SCN5A成为可能的候选基因。在患有这种综合征的患者中，他们发现了SCN5A中的错义突变，并通过在爪蟾卵母细胞中表达突变的钠通道蛋白来评估这些突变的功能重要性。观察到对心脏钠通道特征的显着影响。这种变化似乎与动作电位上冲期间内向钠电流增加有关。

Bezzina等（1999年）介绍了一个大型的8世代荷兰家庭，他们都有猝死的历史，其中大部分发生在夜间。人们认为一个人在剃毛时由于颈动脉窦压力突然死亡。该家庭的一些生活成员表现出与Brugada综合征和长QT综合征3（LQT3; 603830）的QT延长特征兼容的ECG特征。SSCP分析显示异常构象异构体，其对应于SCN5A蛋白C末端的新突变（1795insD；600163.0013）。该家族证明，长的3型QT综合征和Brugada综合征似乎是由SCN5A突变引起的心脏电生理病理学范围内的疾病。

Kyndt等（2001年）报道了一个法国大家庭中SCN5A基因的错义突变（600163.0026），以常染色体显性方式分离了孤立的心脏传导缺陷和Brugada综合征。

Rivolta等在患有Brugada综合征的患者中进行了研究（2001）在SCN5A基因（Y1795H; 600163.0030）中鉴定了一个tyr1795-to-his突变突变。在患有Long QT syndrome-3的患者中，他们在同一密码子上鉴定出不同的突变（Y1795C; 600163.0029）。他们得出结论，这些发现提供了在分子水平上Brugada综合征与3型长QT综合征之间密切关系的进一步证据。

Veldkamp等（2003）研究了1795insD SCN5A突变对窦房（SA）起搏的影响。通过动作电位（AP）钳位实验确认了1795insD通道在SA节点起搏过程中的活动，并且将先前表征的持续内向电流（I-pst）和负向偏移实现到SA节点（AP）模型中。-10 mV的偏移通过降低舒张期去极化率而降低了窦性率，而I-pst通过AP延长而降低了窦性率，尽管伴随着舒张期去极化率的增加。综合而言，适度的I-pst（1-2％）和移位使窦窦率降低了约10％。Veldkamp等（2003年） 得出的结论是，钠通道突变表现出I-pst或失活发生负迁移可能是LQT3患者心动过缓的原因，而SA结节暂停或停滞可能是由于SA结节细胞在额外净内向电流条件下无法重新极化所致。

突发性原因不明的夜间死亡综合症（SUNDS）是一种在东南亚发现的疾病，其特征在于V1至V3导联ST段抬高的心电图异常，以及因室颤引起的猝死，与Brugada综合征相同。Vatta等（2002）在10名亚洲SUNDS患者中发现3名SCN5A基因突变。在一名散发的亚洲SUNDS患者中，作者在SCN5A中鉴定出1100G-A过渡（600163.0021）。预测该突变将导致arg367-his（R367H）取代，该取代位于DIS5和DIS6跨膜片段之间的孔衬区域的第一个P片段中。在转染的非洲爪蟾卵母细胞中，R367H突变体通道不表达任何电流。作者假设这种突变的可能作用是由于失去一个功能性等位基因而降低了峰值电流。

牧田等（2008）研究了来自15个LQT3亲属的41个在SCN5A基因中携带E1784K突变的个体（600163.0008）；这些患者的诊断包括LQT3综合征，Brugada综合征和/或窦房结功能障碍（请参见608567）。与其他LQT3变体报道的特性相比，E1784K的体外功能表征表明，稳态Na通道失活的负移和对Na通道阻滞剂的响应增强了滋补阻滞，代表了LQT3和Brugada综合征表型重叠的常见生物物理机制，并进一步指出，Na通道表现出这些行为的患者应避免使用IC类药物。

Hedley等（2009年）回顾了Brugada综合征的诊断标准和迄今已知可导致疾病的7个基因突变的致病机制。

利多卡因诱导的Brugada综合征1

Barajas-Martinez等人 在一名没有心脏病史的45岁黑人中，在服用利多卡因后出现了单形的宽复合性室性心动过速，其心前区ST段抬高（2008年）确定了SCN5A基因中的2个突变，即V232I和L1308F（600163.0040）。利多卡因停药后1年，右心前区ST轻度升高。患者的父母无法进行研究，但是考虑到他的临床表现的严重性，作者强烈怀疑这两个突变都在同一个等位基因上（Dumaine，2009）。Barajas-Martinez等人在哺乳动物TSA201细胞中使用膜片钳技术（2008年）观察到利多卡因对I（Na）的使用依赖性抑制作用在双突变通道中比在野生型中更明显；作者得出的结论是，SCN5A中的双重突变改变了心脏钠通道对利多卡因的亲和力，从而使该药物具有IC类特征，并且具有依赖钠通道的强效使用依赖性。

关联待确认

有关SCN2B基因变异与Brugada综合征之间可能存在联系的讨论，请参见601327.0003。

有关KCNJ8基因变异与Brugada综合征之间可能存在关联的讨论，请参见600935.0001。

Bezzina等人通过对312名Brugada综合征患者和1,115名对照进行全基因组关联研究（2013）检测到的2个显著关联信号在SCN10A基因座（604427）和HEY2基因（近604674）。孤立复制确认了这两个信号（元分析：SCN10A，p = 1.0 x 10（-68）； HEY2，p = 5.1 x 10（-17）），并在3p21的SCN5A中发现了另外1个信号（p = 1.0 x 10（-14） ））。这三个基因座对疾病易感性的累积效应出乎意料地大（p趋势= 6.1 x 10（-81））。Bezzina等（2013年）结论认为，SCN5A-SCN10A处的关联信号表明，调节心脏传导的遗传多态性也可能影响对心律不齐的敏感性。HEY2调节心脏电活动的证据支持与HEY2的关联，表明Brugada综合征可能源于心脏发育过程中转录程序的改变。