DuPan综合征；软骨发育不良；短指症；生长/分化因子5 (GDF5 20q11.22)

TGF-β（TGFB; 191080）超家族包含许多功能多样的生长因子/信号分子，它们在与丝氨酸-苏氨酸激酶受体结合后引起其反应。风暴等（1994）在小鼠中鉴定了TGFB超家族的3个新成员，命名为Gdf5，Gdf6（601147）和Gdf7（604651），它们与骨形态发生蛋白密切相关（请参阅BMP9、605120）。每个推导的蛋白质均包含一个推定的多元蛋白水解加工位点，其后是一个C端区域，其中包含7个保守的半胱氨酸残基。Gdf蛋白之间的高序列同一性表明，它们包含一个新的TGFB亚家族。

细胞遗传学位置：20q11.22
基因座标（GRCh38）：20：35,433,346-35,454,748

通过简并PCR和人类胚胎cDNA文库的3-prime RACE，然后筛选成纤维细胞cDNA文库，Hotten等（1994）克隆的GDF5。推导的501个氨基酸蛋白在N末端前肽区域中包含一个潜在的N-糖基化位点，在C末端中包含一个假定的多碱基加工位点（RRKKRR）。经加工后，成熟的GDF5蛋白包含120个氨基酸，计算分子量为13.6 kD。小鼠和人GDF5前体蛋白具有91％的同一性，而成熟蛋白只有1个氨基酸不同。前肽中的推定N-糖基化位点和所有10个半胱氨酸均保守。用携带GDF5 cDNA的重组牛痘病毒感染后，骨肉瘤细胞在还原条件下以约15 kD的表观分子量表达GDF5。在非还原条件下，GDF5的​​表观分子量约为25 kD，表明GDF5被表达为二聚体。表观的70 kD蛋白

Chang等（1994）也分离并表征了人类GDF5，他们将其命名为CDMP1，以及人类GDF6（CDMP2）。GDF6主要在骨骼形态发生部位表达。通常只限于阑尾骨骼的原始软骨表达，而在轴向骨骼如椎骨和肋骨中很少表达。

Storm and Kingsley（1996）发现Gdf5在发育中的小鼠肢体的许多骨骼前体中以横向条纹的模式表达。这些条纹的数量，位置和出现时间与以后在骨骼元素之间形成关节的位置相对应。

▼ 基因结构
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Hotten等（1994）确定GDF5基因包含2个外显子。

▼ 测绘
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在小鼠中，近距离生殖（bp）突变体被定位到连锁群V（Runner，1959），该群位于小鼠2号染色体的远端区域（1994年）将小鼠Gdf5基因定位到2号染色体的相同区域，位于agouti和Src基因座之间。该区域与人类染色体20q11.2具有同系同源性。Lin等（1996）将GDF5基因定位到20q11.2，在那里它与D20S191和D20S195紧密相连。

▼ 基因功能
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CD14（158120）和脂多糖（LPS）结合蛋白（LBP; 151990）是LPS的主要受体; 但是，结合分析和TNF产生分析表明存在额外的细胞表面受体，称为LPS相关蛋白（LAP），与CD14，LBP和Toll样受体不同（请参阅TLR4；603030）。使用亲和色谱，肽质量指纹图谱和荧光共振能量转移，Triantafilou等（2001）确定了4种不同的蛋白质，热休克同源蛋白质（HSPA8; 600816），HSP90A（HSPCA; 140571），趋化因子受体CXCR4（162643））和GDF5，在LPS结扎后形成激活簇并参与LPS信号转导的单核细胞上。抗体抑制分析表明，簇形成的破坏消除了TNF的释放。Triantafilou等（2001年）提出，从细菌到真核细胞高度保守的热休克蛋白是古老的抗原呈递系统和对微生物病原体防御的遗留物。

Settle等（2003）发现，老鼠Gdf5，Gdf6和Gdf7（604651）是正常形成骨骼，四肢，头骨和轴向骨骼的关节所必需的。在前体分离为明显不同的软骨元素和关节之前，所有这些蛋白都以条带形式表达在发展中的骨骼凝结中。Gdf5和Gdf6的表达比Gdf7的表达受到更多限制。

Capellini等（2017）在GDF5基因的3个prime区域中发现了一个增强子元件，他们称为GROW1。此元素具有2个进化保守区域：一个通过羊膜动物保守（GROW1A），另一个在胎盘哺乳动物中保守（GROW1B）。小鼠直系同源物GROW1增加了所有脚掌和主要长骨的长度。Capellini等（2017）在高度保守的GROW1B区域中鉴定出G到A的SNP（rs4911178），其中G在胎盘哺乳动物中完全保守。在欧亚人群中高频发生的A等位基因改变了PITX1的预测结合位点（602149）。在培养的人生长板软骨细胞和转基因小鼠的长骨中，PITX1结合的丧失都显着降低了GDF5报告基因的表达。

▼ 生化特征
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托马斯等（1996）指出CDMP1是以“原”形式合成的，其随后通过单个链间二硫键二聚。在特征性的arg-XX-arg位点切割后形成成熟的生物活性区域。成熟蛋白质的整体结构由7个半胱氨酸残基的恒定间距决定，其中1个半胱氨酸残基参与链间二硫键的形成。从X射线和NMR研究推断出半​​胱氨酸残基在确定TGF-β超家族成员的结构和最终功能中的重要性，并已通过定点诱变得到证实。TGF-β-1的7个保守的半胱氨酸残基中的任意1个被丝氨酸取代会大大降低活性。Hunter-Thompson型软骨发育不良的突变发生在成熟区域1475位，第三个半胱氨酸之后的11个氨基酸破坏了高度保守的7个半胱氨酸模式，并产生了成熟的蛋白质，其中120个氨基酸中只有前62个位于读框内。这43个框架外氨基酸与正常蛋白质没有同一性。作者推测，Hunter-Thompson型软骨发育不良和腕足病（bp）小鼠表型（由Gdf5基因突变引起）之间的差异可能是由于遗传背景，人与小鼠骨骼发育之间的差异或种间表达方式的差异其他补偿性基因产物。这43个框架外氨基酸与正常蛋白质没有同一性。作者推测，Hunter-Thompson型软骨发育不良和腕足病（bp）小鼠表型（由Gdf5基因突变引起）之间的差异可能是由于遗传背景，人与小鼠骨骼发育之间的差异或种间表达方式的差异其他补偿性基因产物。这43个框架外氨基酸与正常蛋白质没有同一性。作者推测，Hunter-Thompson型软骨发育不良与腕足病（bp）小鼠表型（由Gdf5基因突变引起）之间观察到的差异可能是由于遗传背景，人与小鼠骨骼发育之间的差异或种间表达模式的差异其他补偿性基因产物。

▼ 分子遗传学
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偶发性发育异常，亨特汤普森型

托马斯等（1996年）证明了在Hunter-Thompson型的顶体软骨发育不良中CDMP1基因发生突变（201250年）。这种疾病在表型上与鼠类短足动物（bp）类似，后者是由于Gdf5突变引起的隐性性状（Storm等，1994）。

软骨发育不良，格里布型

托马斯等（1997）表明，CDMP1基因中的cys400-to-tyr突变（C400Y; 601146.0003）导致了Grebe型软骨发育不良（200700）。他们发现突变蛋白不被分泌并且在体外无活性。它通过阻止其他相关的骨形态发生蛋白（BMP）的分泌而产生显性负作用。这似乎是通过形成异二聚体而发生的。该突变及其提出的作用机制提供了第一个人类遗传学指示，即不同BMP的复合表达模式决定肢体和手指的形态发生。说明了显性负突变在隐性疾病中的作用。

近距离C型

Polinkovsky等（1997）确定了常染色体显性近亲C型CDMP1中arg301-to-ter（R301X; 601146.0002）突变的杂合性（113100）。Everman等（2002年）表明，最初被认为是近距离C型的一个家庭实际上在CDMP1基因中有一个23 bp的插入突变（601146.0006）。他们报道了另外9个C型近亲先证者/家庭的杂合子CDMP1突变，并提供了体外表达数据，表明功能性单倍体不足是导致C型近亲的突变效应的机制。

Schwabe等（2004年）描述了一个大型的近亲土耳其血统，具有半显性的C型近距离接触，其中受影响成员对错义突变是纯合的（601146.0008），而该突变的杂合携带者的掌骨4和5的轻度缩短。

杨等（2008年）分析了2个汉族家庭的GDF5基因，其中1个为近距离C型，1个为近端交指，并分别确定了Y487X突变（601146.0016）和L373R突变（601146.0017）的杂合性。在源自L373R转染的细胞的上清液中检测到成熟的GDF5蛋白，但未检测到来自Y487X转染的细胞的上清液，表明这2个突变导致突变GDF5蛋白的命运不同，从而产生了独特的肢体表型。

杜潘综合症

Du Pan综合征（DUPANS; 228900），也被称为腓骨发育不全和近距离短吻合，是一种常染色体隐性遗传病，其特征是四肢骨减少或缺失以及阑尾骨畸形发生而未受影响的轴状骨。由于与Hunter-Thompson和Grebe类型的顶体软骨发育不良相似，Faiyaz-Ul-Haque等人（2002年）检查了来自DuPan综合征的巴基斯坦家庭的基因组DNA中CDMP1基因的突变，并确定了L441P突变的纯合性（601146.0005）。

近距离A2型

Seemann等人在一个具有近足指 型A2的家庭（BDA2; 112600）和另一个具有近端指交的家庭（SYM1B; 615298）中（2005年）确定了GDF5基因的错义突变（分别为L441P和R438L，601146.0011）。功能研究揭示了结合至BMPR1A（损失601299（）和BMPR1B 603248为L441P突变体）胞外域，而R438L突变体具有正常的结合BMPR1B和增加的结合到BMPR1A; 两者均与NOG（602991）结合正常。Seemann等（2005年） 结论认为近距离A2表型是由于配体-受体相互作用的抑制引起的，而交联表型则是由于受体结合特异性的丧失引起的，由于获得了BMP2样特性而导致功能增强。

在Mohr和Wriedt（1919）报道的原始BDA2家族中，Kjaer等人（2006）确定了GDF5基因的L441P突变的杂合性。

Ploger等人在14代BDA2家族的14个受影响个体中未发现BMPR1B基因突变（2008）确定了GDF5基因的错义突变的杂合性（R380Q；601164.0021）。功能分析表明，R380Q突变会导致蛋白水解裂解减少，从而导致GDF5功能降低，这是产生具有生物活性的GDF5的​​前提。

多发性骨糖综合症2

多发性鼻窦综合症（SYNS1; 186500）的特征是进行性交指，腕骨/ tar骨融合，耳聋和轻度面部畸形。头蛋白基因（NOG；602991）中功能性无效突变的杂合性可能是造成这种疾病的原因。Akarsu等（1999年）描述了一个患有多发性滑膜综合症的伊朗大家庭，他们将其命名为SYNS2（610017），对应到染色体20q11.2。他们发现GDF5基因的杂合错义突变（601146.0014）是造成这种疾病的原因。

Dawson等人在一个患有多发性鼻窦综合症的家庭中，排除了与头蛋白基因座的联系（2006年）发现位于GDF5基因座侧翼的多态性标记与该疾病分离。序列分析表明，该家族中受影响的个体是一个新的错义突变的杂合子，该突变预测了GDF5蛋白的R438L取代（601146.0011）。与导致GDF5的​​单倍功能不足并产生近距离C的突变不同，由多个突触综合症等位基因编码的蛋白质被分泌为成熟的GDF5二聚体。

近端交指

Wang等人 在2个具有SYM1B的5代中国大家庭的受影响成员中（615298）（2006）确定了GDF5基因的错义突变的杂合性（E491K；601146.0014）。

在Yang等人的汉族家庭中，他们有近端交感（2008）发现在GDF5基因的L373R突变（601146.0017）。在源自L373R转染的细胞的上清液中检测到成熟的GDF5蛋白。

在一个有近端指骨的家庭中，Seemann等人（2005）在GDF5基因中鉴定了R438L突变（601146.0011）。功能研究表明，R438L突变体的正常结合BMPR1B（603248），增加结合BMPR1A（601229），与正常结合NOG（602991）。Seemann等（2005）得出结论，交感语言表型是由于受体结合特异性的丧失而引起的，由于获得了类似BMP2的特性，导致功能增强。这些作者还在近距离触觉的 A2型家庭中检测到错义突变并对其功能进行了表征（请参阅601146.0005）。

骨关节炎易感性5

骨关节炎（见165720）以关节软骨变性为特征，是人类关节炎的最常见形式，也是世界范围内老龄化社会关注的主要问题。宫本等（2007年）发现亚洲人群中GDF5基因的5个主要非翻译区（UTR）中的SNP（601146.0015）与骨关节炎有关。此SNP位于GDF5核心启动子中，在软骨细胞中对转录活性施加等位基因差异，易感性等位基因显示活性降低。这些发现暗示了GDF5是骨关节炎的易感基因，并暗示GDF5表达的降低与骨关节炎的发病机制有关。宫本等（2007年）引用的初步证据表明，携带Gdf5显性/负性突变的小鼠表现出骨关节炎的表型。作者得出的结论是，他们的发现指出了GDF5在关节软骨稳态中的重要作用，并指出GDF5表达降低可能导致对骨关节炎的敏感性。因此，增加GDF5表达或增强其下游信号可能有助于预防骨关节炎。

为了确定GDF5中的稀有变异体，可以通过充当孤立的危险因素或通过调节rs143383（601146.0015）的影响来影响OA敏感性（2013）对GDF5进行了深度测序，并在转录起始位点上游41个碱基对的近端启动子中发现了从C到A的转化。预测该启动子变异会影响转录因子的结合，因此可能突出了一个调控位点，可用于操纵GDF5表达并减轻rs143383的T等位基因介导的有害作用。使用报告基因构建物，Dodd等（2013年）证明了颠换导致基因表达增加到这样的程度：A等位基因能够补偿rs143383的T等位基因介导的减少的表达。多德等（2013）然后使用电泳迁移率变动分析法鉴定YY1（600013）为反式作用因子，它与-41 bp变体的等位基因差异结合，与A等位基因的结合更紧密。击倒YY1导致GDF5表达显着降低，支持YY1作为GDF5激活剂。

近距离接触，A1，C型

Byrnes等 在3个来自加拿大近亲的血缘同胞中发现A1型近端对应到20q11染色体（BDA1C; 615072）（2010）确定候选基因GDF5（R399C；601146.0020）中的错义突变的纯合性。先证者的儿子具有较温和的表型，其R399C突变是杂合的，与遗传的半显性模式一致。

身材作为定量特征

有关影响与GDF5-UQCC（611797）基因座相关的高度的遗传变异的讨论，请参见STQTL14（612228）。

▼ 动物模型
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风暴等（1994）确定了Gdf5基因的突变是小鼠近距生殖（bp）表型的原因。bp无效突变会改变所有四个肢体的骨长和手指的节段数，但不影响耳朵，胸骨，肋骨或椎骨形态。

Storm and Kingsley（1996）发现，Gdf5的无效突变破坏了小鼠肢体滑膜关节的30％以上的形成，导致骨骼元素之间完全或部分融合，并导致手指，手腕和手指的重复结构模式发生变化。脚踝 在Gdf5和Bmp5中均携带无效突变的小鼠（112265）显示出在任一单个突变体中均未观察到的其他异常，包括胸骨内胸骨的破坏以及胸骨与肋骨之间的纤维art关节的异常形成。

Tsumaki等（1999）生成了表达重组CDMP1的转基因小鼠。这些小鼠在出生前或出生后死亡，并表现为软骨发育不良，伴有原发性软骨扩大，不仅在四肢而且在轴向骨骼中都包括肥大的肥大区和减少的软骨细胞增生区。从组织学上讲，CDMP1增加了软骨生成细胞的数量，并加速了软骨细胞向肥大的分化。此外，在软骨形成开始之前在脊索中异位表达CDMP1抑制了脊索周围的间充质细胞凝结，从而导致椎体形成失败。

Settle等（2003年）发现Gdf5 / Gdf6双突变小鼠能够以正常孟德尔比例存活到出生，但是只有很小一部分存活到成年。双突变小鼠的骨骼缺陷在Gdf5或Gdf6单突变体中均未见。许多四肢骨头严重复位或缺失，数个四肢关节未能形成，并且7只小鼠中有2只的椎骨显示出严重的脊柱侧弯。

Masuya 等人在表现出近足生殖表型的小鼠突变系（M100451）中进行了研究（2007）在Gdf5蛋白的活跃信号传导结构域的高度保守的区域确定了W408R替换。该突变为半显性突变，杂合子表现出腕足病和强直性，而纯合子表现出更严重的腕足病，膝关节强直和肘关节畸形与早发性骨关节炎。功能研究表明，W408R Gdf5蛋白正常分泌和二聚化，但以显性负性方式抑制野生型Gdf5蛋白的功能。Masuya等（2007年） 结论是，Gdf5在骨关节炎的关节形成和发展中起着至关重要的作用，M100451小鼠应成为骨关节炎的良好模型。

使用具有骨骼肌特异性敲除或敲除BMP信号分子的小鼠，Sartori等（2013）发现，BMP信号传导，通过的Smad1（作用601595），Smad5的（603110），和Smad8（SMAD9; 603295）（的Smad1 / 5/8）和Smad4（600993），调节肌肉质量。BMP信号的抑制导致肌肉萎缩，消除了肌生长抑制素（MSTN; 601788）缺陷小鼠的肥大表型，并加剧了去神经和禁食的肌肉消瘦作用。需要Bmp14来防止神经支配后过度的肌肉丢失。BMP-Smad1 / 5 / 8-Smad4途径负调控Fbxo30（609101），是肌肉损失所需的泛素连接酶。抑制Fbxo30可保护神经支配的肌肉免受Smad4缺陷肌肉的萎缩和钝化萎缩。Sartori等（2013年）得出结论，BMP信号传导是控制肌肉质量的主要途径，并且由肌肉生长抑制素抑制引起的肥大表型是不受约束的BMP信号传导所致。

使用CRISPR-Cas9编辑，Capellini等（2017）从小鼠Gdf5基因的3个主要区域删除了GROW1增强子。突变小鼠以预期的孟德尔比例出生，并且具有活力和繁殖力。但是，GROW1的缺失会显着降低骨中Gdf5的表达，并使股骨颈，股骨和胫骨的长度减少约7.5％

▼ 等位基因变异体（21个示例）：
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.0001屈光参差，亨特-汤普森型（1个家庭）
GDF5、22-BP DUP
在Langer等人描述的一个家族中（1989）来自哥伦比亚的Choco区，患有Hunter-Thompson型软骨发育不良（Hunter and Thompson，1976 ;参见201250），Thomas等（1996）证明受影响的成员是在CDMP1蛋白质的成熟区域的一个22个bp的串联重复移码突变纯合的。这种形式的Hunter-Thompson型软骨发育不良和'bp'均以限制于四肢的异常为特征，长骨缩短的严重性在近端至远端方向上发展。手和脚受到的影响最严重，但远端指骨相对正常。

.0002 BRACHYDACTYLY，C型
GDF5，ARG301TER
罗宾（Robin）等人先前报告的一个近足发育型C（113100）家庭（1997），Polinkovsky等（1997）显示受影响的成员是CDMP1基因的mRNA编码序列的核苷酸901的C到T过渡杂合的，将氨基酸残基301的精氨酸密码子转换为终止密码子。在5名与C型近距离接触无关的人中还发现了其他CDMP1突变。罗宾等人研究的家庭（1997）有5个世代的12个受影响的个体。主要发现是第二，第三和第五中间指骨的缩短。

.0003软骨症，GREBE类型
GDF5，CYS400TYR
托马斯等（1997）确定了CDMP1基因第11199位核苷酸从G到A过渡的纯合性，预计会导致Grebe型软骨发育不良的一个家庭在CDMP-1成熟区域的第400位氨基酸上酪氨酸取代半胱氨酸（200700）。

托马斯等（1997年）发现C400Y突变的杂合子的表型类似于近距离接触型A1（112500），A4（112800）或C（113100）。

.0004软骨症，GREBE类型
GDF5、1-BP INS，297C
Faiyaz-Ul-Haque等（2002年）描述了一个家庭，其中7名男性和6名女性以常染色体隐性谱系模式遗传了Grebe型软骨发育不良（200700）。承运人父母没有表现出任何明显的骨骼异常，而所有受影响的个体具有相似的表型，未受影响的轴向和颅面骨。Faiyaz-Ul-Haque等（2002）发现在受影响的个体的编码序列的核苷酸297的C插入。该插入在氨基酸残基99处的阅读框中产生移位，从而导致下游的多肽6个氨基酸的过早终止。

.0005杜潘综合症
包括B2，B2类
GDF5，LEU441PRO
Faiyaz-Ul-Haque等人在一个近亲的巴基斯坦人家庭中患有腓骨发育不全和近距离性肢端近端综合症（DUPANS；228900）（2002年）发现受影响的个体在CDMP1基因的编码区中的1322T-C过渡是纯合的，预计会导致leu441到pro（L441P）取代。

Seemann等人在一个大型挪威谱系中具有近距离指畸形 2A型（112600）（2005）确定了L441P突变的杂合性，位于受体相互作用位点。在肢芽微团培养以及ATDC5和C2C12细胞中的功能研究表明L441P突变体几乎没有活性。生物传感器相互作用分析显示与BMPR1A（601229）和BMPR1B（603248）胞外域的结合丧失。

在与短指型A2（丹麦下降挪威家族的37个居住构件22 112600）最初是由描述莫尔和Wriedt（1919） ，克亚尔等（2006）确定了GDF5基因的L441P突变的杂合性。其中三个突变携带者在临床上未受影响。在具有相似表型的丹麦个体中也鉴定出该突变。

.0006 C类型
GDF5，23-BP INS，NT811
Everman等（2002年）证明了由Haws（1963年）研究的具有近距离触觉类型C的家庭成员（113100）在GDF5基因的811位插入了23 bp的插入，这是其异常的原因。

.0007软骨症，GREBE类型
GDF5，1-BP DEL，1144G
Al-Yahyaee等人在来自阿曼（Amani）家族的4名患有Grebe型顶体发育不良的同胞中（200700）（2003年）在GDF5基因中发现了2个突变：编码赖氨酸的1137A-G沉默突变和1144delG缺失1 bp，预测发生移码，导致该蛋白的生物活性C末端丢失。受影响的同胞对于1144delG突变是纯合的，每个亲本都是杂合的。受影响的同胞具有正常的轴向骨骼，肢体严重缩短和变形，严重程度以近前梯度逐渐增加，关节半脱位。肱骨和股骨发育不良，远端畸形。半径/尺骨变短并变形，而腕骨始终是基本的或不存在的。胫骨显得简陋。2名儿童中没有腓骨，并且没有一些骨和meta骨。仅存在远端指骨。

.0008 BRACHYDACTYLY，C型
GDF5，MET173VAL
Schwabe等人在一个大型的近亲土耳其血统的C型近亲（113100）中（2004）在GDF5基因确定了纯合的517A-G过渡，预测在CDMP1前结构域的高度保守的7个氨基酸区域内的met173到val替换。血缘联合的纯合子后代表现出BDC的特征，包括第二，第三和第五个手指的近距离食指和超指状，具有某些表型变异性。Schwabe等（2004）指出，所有杂合突变携带者显示掌骨4和5的轻度缩短，表明遗传的半显性模式。

.0009 BRACHYDACTYLY，C型
GDF5、1-BP惯性，206G
Savarirayan等在3个无关的C型近亲家庭中有8个成员（113100）（2003年）在GDF5基因206insG中发现一个杂合的1 bp插入，导致移码和下游25个氨基酸的过早终止。在100个对照等位基因中未检测到此变化。在有临床和影像学证据的椎体早板疾病的4例携带者中发现了轴骨骼受累，在这4例患者中还发现了3例伴有椎体溶解和脊椎滑脱。2例携带者严重的双侧垂直距骨，1例患有发育性髋关节发育不良。来自3个科的4个成员在插入1bp时也是杂合的，但手脚正常。这4例非渗透性案件中有2例被认为是体质矮小。

.0010 移至601146.0005

.0011交际主义，近端，1B
多症候群综合症2，包括
GDF5，ARG438LEU
Seemann等人在患有近端指交（SYM1B; 615298）的受影响家庭中（2005年）确定了GDF5基因中的1632G-T颠换，导致arg438-leu（R438L）取代。与野生型GDF5相比，对肢芽微团培养物和ATDC5和C2C12细胞的功能研究表明其生物活性增强。生物传感器相互作用分析显示正常结合BMPR1B胞外域，但增加了与BMPR1A的结合。

Dawson等人在一个患有多发性鼻窦综合症（SYNS2; 610017）的家庭中，其中的序列分析和连锁分析排除了头蛋白基因座的参与（NOG; 602991）（2006年）发现位于GDF5基因座侧翼的多态性标记与该疾病共分离。序列分析表明，该家族中受影响的个体在GDF5基因的G到T转化中是杂合的，该基因预测GDF5蛋白中的arg438到leu（R438L）取代（Dawson等人（2006年）将核苷酸取代称为1313G-T。）与导致GDF5单倍剂量不足并产生近距离C的突变不同（113100），由多个突触综合症等位基因编码的蛋白质被分泌为成熟的GDF5二聚体。

.0012杜潘综合征
GDF5、3-BP DEL，1309TTG，SER439THR和HIS440LEU
Szczaluba等人在波兰母亲和女儿患有腓肠肌发育不全且近距离发育的复合体中，也被称为Du Pan综合征（DUPANS; 228900）（2005）确定GDF5基因的同一等位基因上的3个突变的杂合性。突变包括3 bp的缺失（1309delTTG），导致leu437缺失，1315T-A转化，导致ser439-thr（S439T）取代，以及1319A-T转化，导致his440- to-leu（H440L）取代。所有的突变都发生在蛋白质的活性域中。Szczaluba等（2005）假定3个突变对基因表达有一个顺式作用-显性负作用，导致该家族中该病的常染色体显性遗传。

.0013多同义词综合症2
GDF5，SER475ASN
在一个由掌联合组织组成的伊朗大家庭中，肱骨syn骨突触，近距离指骨和近端交指以常染色体显性遗传（SYNS2; 610017），Akarsu等（1999）发现GDF5的​​一个杂合的ser475对asn（S475N）突变与表型分离了在39个受影响的和27个未受影响的个体。Ser475位于蛋白质的高度保守区域。

.0014交际主义，近端，1B
GDF5，GLU491LYS
Wang等人在2个具有近端指交1B（SYM1B; 615298）的5代中国大家庭的受灾成员中（2006年）确定了GDF5基因第2外显子1471G-A过渡的杂合性，导致TGF-β（190180）域中的glu491-to-lys（E491K）取代。SSCP分析表明，E491K突变与两个家族中所有受影响的个体共分离，并且在200个健康对照中未发现该突变。尽管受影响个体的家庭间和家庭内临床特征存在差异，但外显率是完全的。

.0015骨关节炎敏感性5
GDF5，+ 104T / C（rs143383）
宫本等（2007年）发现GDF5，+ 104T / C（rs143383）的5个主要非翻译区（UTR）中的SNP 与髋关节骨关节炎（OS5; 612400）之间存在显着关联（p = 1.8 x 10（-13））。 2个孤立的日本人口。在日本（p = 0.0021）和汉族（p = 0.00028）人群中，膝关节骨关节炎具有这种关联。此SNP位于GDF5核心启动子中，在软骨细胞中对转录活性施加等位基因差异，敏感性等位基因（T）显示活性降低。这些发现暗示了GDF5是骨关节炎的易感基因，并暗示GDF5表达的降低与骨关节炎的发病机制有关。

.0016 BRACHYDACTYLY，C型
GDF5，TYR487TER
Yang等人在一个大的4代汉族家庭的受影响成员中，孤立出常染色体显性C型近亲（BDC；113100）（2008年）确定GDF5基因中1461T-G转化的杂合性，导致tyr487-ter（Y487X）取代预计可将GDF5前体多肽截断15个氨基酸，从而删除7个C端半胱氨酸残基中的2个。在未受影响的家庭成员或50个对照中未检测到突变。

.0017交际主义，近端，1B
GDF5，LEU373ARG
Yang等人在一个具有常染色体显性遗传的近端交指（SYM1B; 615298）的4代汉族家庭中，其NOG基因突变为阴性（602991）（2008）鉴定了GDF5基因的1118T-G转换的杂合性，导致在GDF5前结构域中高度保守的残基处出现leu373-arg（L373R）取代。在3个未受影响的家庭成员或50个对照中未检测到该突变。

.0018杜潘综合征
GDF5，ARG378GLN
Douzgou等人在一个20个月大的患有轻度腓骨发育不全，近距离发育的男孩中（DUPANS; 228900）（2008年）确定了GDF5基因中2个突变的化合物杂合性：1133G-A转变导致从父亲继承的arg378-gln（R378Q）替代，1306C-A转变导致pro436-thr（P436T; 601146.0019）继承自母亲。R378Q取代位于GDF5加工位点的识别基序内前结构域的末端，前体蛋白在该加工位点被切割，并预计会导致至少部分功能丧失。P436T取代位于GDF5的​​成熟域内，并预计会干扰与BMPR1B的结合（603248）。病人的母亲没有受到影响，而父亲的手指近距离食指的放射学特征非常轻微。

.0019杜潘综合征
GDF5，PRO436THR
为了讨论GDF5基因中的pro436到thr（P436T）突变，Douzgou等人在患有轻度腓肠发育不全和近距性复合症的患者中以复合杂合状态发现（DUPANS; 228900）（2008），请参阅601146.0018。

.0020 BRACHYDACTYLY，A1型，C型
GDF5，ARG399CYS
Byrnes等在3个来自近亲法属加拿大近亲的A1型近亲（BDA1C; 615072）的同胞中（2010年）确定了GDF5基因中1195C-T过渡的纯合性，导致在成熟活性区中高度保守的残基处arg399-cys（R399C）取代。在2个未受影响的姐妹或400个对照染色体中未发现该突变。先证者的儿子受到轻微影响，在杂合性中携带R399C突变，与半显性遗传模式一致。

.0021 BRACHYDACTYLY，A2型
GDF5，ARG380GLN
Ploger等人在来自6代A2型近亲（BDA2; 112600）家族的14个受影响个体中（2008年）确定了GDF5基因中1139G-A过渡的杂合性，导致在枯草杆菌蛋白酶样前蛋白转化酶加工位点P2位置的arg380-gln（R380Q）取代。在未受影响的家庭成员中未发现该突变。鸡微团培养物中R380Q突变体的分析表明该突变体的分泌，但显示其生物学活性严重降低。蛋白质印迹分析表明该突变干扰了GDF5的​​加工，在大肠杆菌中的研究证实，未经加工的proGDF5实际上是无活性的。