AAT缺乏引起的肺气肿；SERPIN肽酶抑制剂，类别A，成员1 (SERPINA1 14q32.13)

SERPINA1基因编码α-1-抗胰蛋白酶（AAT），也称为蛋白酶抑制剂（PI），主要的血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂。AAT主要与弹性蛋白酶复合，但也与胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，凝血酶和细菌蛋白酶复合。AAT的最重要的抑制作用是针对中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE或HLE；130130），该蛋白酶可降解肺泡壁的弹性蛋白以及多种组织的其他结构蛋白（Cox综述，2001年）。

细胞遗传学位置：14q32.13
基因座标（GRCh38）：14：94,376,746-94,390,653

▼ 克隆和表达
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仓知等（1981）克隆了几乎全长的狒狒AAT cDNA（约1352 bp）和部分人AAT cDNA（约306 bp）。他们发现这两个物种的AAT的cDNA与预测的氨基酸序列之间有超过96％的同源性。狒狒AAT，人抗凝血酶III（107300）和鸡卵清蛋白的比较表明氨基酸序列具有约30％的同源性。

Long等（1984）从肝脏cDNA文库克隆了全长人AAT cDNA。序列分析揭示了一种前体分子，其包含一个24个氨基酸的信号肽和一个394个氨基酸的成熟蛋白。AAT主要在肝脏中合成。

Crystal（1990）指出，肝细胞是AAT的主要来源，但是该基因也在单核吞噬细胞和嗜中性粒细胞中表达。

▼ 基因结构
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赖等（1983）显示AAT基因在肽编码区域包含3个内含子。

Long等（1984）发现PI基因的基因组长度为10.2 kb，具有1,434 bp的编码区。该基因有4个内含子。外显子1，外显子2的5个主要部分和外显子5的3个主要部分是非编码区。第一个内含子，长5.3 kb，包含一个143个氨基酸的开放解读码组（似乎不是一个实际的蛋白质编码区），一个Alu家族序列和一个伪转录起始区。

Perlino等（1987）发现巨噬细胞中的AAT基因是从位于肝细胞特异性启动子上游约2,000bp的巨噬细胞特异性启动子转录而来的。来自两个AAT启动子的转录是互斥的；巨噬细胞启动子在肝细胞中沉默，而肝细胞启动子在巨噬细胞中沉默。在巨噬细胞中，通过选择性剪接产生2个不同的mRNA。

Hafeez等（1992）证明，AAT基因在单个肝细胞特异性转录起始位点的上游具有3个巨噬细胞特异性转录起始位点。巨噬细胞在基础和调节表达过程中使用这些位点。肝癌细胞在基础表达和调节表达过程中使用肝细胞特异性转录起始位点，但在急性期介导白细胞介素6（IL6; 147620）调节过程中，也会从上游巨噬细胞转录起始位点开始转录。

Soutoglou和Talianidis（2002）分析了在肠细胞分化过程中，在基因的初始激活附近，有序地向人类α-1-抗胰蛋白酶启动子募集了因子。他们发现包括转录磷酸化的RNA Pol II（180660）在内的完整的预启动复合物早在转录激活之前就已在启动子处组装。随后募集了组蛋白乙酰基转移酶CBP（600140）和P / CAF（602303），但局部组蛋白高乙酰化被延迟。在短暂募集人类梵天同源物BRM（600014）之后，邻近核小体的重塑与转录起始相吻合。Soutoglou和Talianidis（2002） 得出的结论是，在启动子上，染色质重构是启动过程的决定性步骤，在Pol II机器组装后起作用。

▼ 测绘
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赖等（1983年）使用克隆的AAT基因作为杂交探针来分析来自不同个体的EcoRI消化的基因组DNA，并在每种情况下鉴定出2个不同的条带（长9.6 kb和8.5 kb）。仅使用内含子DNA作为探针的分析表明，真实基因位于9.6kb片段中。该8.5kb的片段被认为含有与AAT具有紧密序列同源性的基因。

通过研究小鼠或大鼠肝癌细胞与人类淋巴细胞的杂交体，达林顿等人（1982）和Pearson等（1981年）实现了直接将PI基因座分配给14号染色体。根据对2个14族长臂异常的家族的研究，Cox等人（1982年）将GM定位在14q32.3，而PI定位在14q24.3和14q32.1之间的更近端位置。免疫球蛋白基因位于染色体区域，因其与染色体重排相关的高频率断裂而出现，这既发生在培养的淋巴细胞中，也发生在某些恶性肿瘤中。

通过原位杂交，Schroeder等（1985年）将PI基因座的范围缩小到14q31-q32。Turleau等（1984）研究了一个间质缺失为14q的患者，并通过排除映射将PI基因座分配给了14q32.1。Yamamoto等人在间质性缺失14q的类似患者中发现了这种情况（1986）确认分配给14q32.1。根据剂量原则，患者中α-1-抗胰蛋白酶的水平仅为其父母和对照者的一半。

塞夫顿等（1989）使用脉冲场凝胶电泳证明编码α-1-抗胰蛋白酶和α-1-抗胰凝乳蛋白酶的基因（AACT，SERPINA3；107280）相距约220 kb，方向相反。

环形染色体14的分子研究表明，缺少IGH和D14S1基因座，而存在PI基因座（Keyeux等，1989）。因此，PI靠近其他两个基因座，这一结论得到了更早的数据的支持。非编码α-1-抗胰蛋白酶样基因（PIL；107410）位于AAT基因的12 kb 3-prime。Billingsley等（1989）发现该基因以及AAT和AACT基因由单个550kb NarI片段携带。另请参见Billingsley等（1993）。

通过原位杂交，Ledbetter等（1987）将AAT基因座定位于小鼠12号染色体。

▼ 基因功能
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Dycaico等（1988）建立了携带正常（M）（请参见107400.0001）或突变体（Z）（107400.0011）人类AAT基因的等位基因。所有人都在肝脏，软骨，肠道，肾脏，淋巴样巨噬细胞和胸腺中表达人类蛋白质。人M等位基因蛋白通常分泌到血清中。然而，人Z-等位基因蛋白在几种细胞类型中积累，特别是在肝细胞中，并且在血清中发现的浓度比M-等位基因蛋白低10倍。携带Z等位基因的一个谱系中的小鼠在新生儿期表现出明显的侏儒症，并且在肝脏中出现异常，人类抗Z淀粉样蛋白在抗消化酶胞质小球中积聚，并被高碘酸-席夫反应（PAS）染色。

α-1-抗胰蛋白酶的主要生理底物是弹性蛋白酶，尤其是在下呼吸道（Cox，2001）。

AAT是一种急性期反应物，其血清水平会随着发炎，外伤和妊娠而增加（Cox，1989）。

α-1-抗胰蛋白酶缺乏症

α-1-抗胰蛋白酶的缺乏（613490）主要与肺气肿和肝脏疾病的风险有关。参见分子遗传学。

在孪生中的作用

Lieberman等（1979）发现双胞胎和双胞胎父母中抗胰蛋白酶缺乏的杂合子频率增加。他们得出结论，“增加”的生育力和孪生可能是抗胰蛋白酶缺乏症的杂合优势。Clark and Martin（1982）发现双卵双胞胎母亲的S等位基因（107400.0013）的频率（0.088）是对照（0.044）的两倍。单卵双胞胎父母和DZ双胞胎父亲的S频率不高于对照组。观察到Z等位基因的正常频率（107400.0011）。除了双胞胎本身，没有其他生育指数。为了研究Pi类型，生育力和孪生之间的关系，Boomsma等人（1992）研究了90对DZ和70对MZ荷兰双胞胎及其父母。他们发现同卵双生子的母亲的S和Z等位基因频率比对照样品高3倍。同卵双胞胎的母亲比对照组的S频率更高。因此，S等位基因既可以增加排卵率，又可以提高多次妊娠的成功率。

在人类免疫缺陷病毒1感染中的作用

Bristow（2001）发现，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染性降低与单核细胞而非淋巴细胞上白细胞（嗜中性白细胞）弹性蛋白酶（HLE）的细胞表面表达降低显着相关。PI水平降低与细胞表面HLE表达增加和HIV感染力增加相关。

布里斯托（Bristow）等人（2001年）表明，艾滋病毒的病毒载量减少与循环PI下降有关。此外，无症状患者表现出活动PI水平不足。布里斯托（Bristow）等人（2001年）指出，PI水平不足会导致退行性肺部疾病，并建议预防PI缺乏可能会预防HIV相关的病理生理。

使用单核细胞系的亚克隆，Bristow等（2003年）表明，HLE定位于HIV-1不允许克隆的细胞表面，而不是颗粒，而不是HIV-1不允许克隆的颗粒，而不是细胞表面。用脂多糖和LBP刺激非许可克隆（151990年），然后用外源PI刺激，诱导细胞表面HLE表达，导致对HIV感染的易感性。PI似乎可以促进HIV共受体与表面HLE的共定位，从而使HIV具有传染性。

Shapiro等（2001年）表明，在生理浓度下，中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶3（PRTN3; 177020）的合成抑制剂AAT和CE-2072 抑制了慢性感染的单核细胞系，感染的新鲜血液单核细胞中HIV-1的产生。在激活步骤之后，以及在允许的HeLa细胞中。EMSA分析表明，AAT抑制了HIV-1诱导转录因子NFKB的激活（请参阅164011）。在Z型AAT突变的5个人中（glu342lys; 107400.0011），HIV-1 p24抗原在感染了单核细胞的HIV株后全血中增加了6倍以上。相反，从健康志愿者那里获得的血液没有明显增加。

通过筛选从血滤液生成的肽库，Munch等人（2007）从α-1-抗胰蛋白酶的C近端区域鉴定了20个氨基酸的肽，被指定为病毒抑制肽（VIRIP），是多种HIV-1毒株的最有效抑制剂，包括那些对抗病毒药物有抗药性的毒株。一些VIRIP残基的变化将其抗病毒效力提高了100倍。VIRIP通过与病毒gp41融合肽相互作用来阻止HIV-1进入。Munch等（2007年）提出VIRIP可能会影响HIV-1感染者的疾病进展。

▼ 命名法
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Fagerhol（1968）建议将遗传的AAT变体系统称为蛋白酶抑制剂的Pi。Cox（1978）报告了关于PI术语的研讨会的建议。

▼ 分子遗传学
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从Axelsson和Laurell（1965）报道的那些开始，已经描述了血清α-1-抗胰蛋白酶的许多电泳变体。Kueppers和Bearn（1967）研究了一个具有多个杂合成员的意大利家庭的电泳变异，这种变异与Axelsson and Laurell（1965）在瑞典家族中所发现的没有区别。

到1981年已经描述了约30种α-1-抗胰蛋白酶变体（Hug等，1981）。根据等位基因产物的相对电泳迁移率，为等位基因赋予符号。

考克斯等（1987）研究了与AAT基因相关的RFLP。他们给出了由Botstein等人提出的由多态信息内容（PIC）表示的广泛变异性的信息（1980）。PI类型和M亚型倾向于与特定的RFLP单倍型相关。

Nukiwa等（1988）指出，在蛋白质和/或基因水平上已经鉴定出大约75个AAT等位基因。

Roychoudhury和Nei（1988）列出了全球等位基因变体M（M1，M2，M3，M4），S，Z，F，I和V的基因频率。Cox（1989）和Crystal（1989）回顾了这些变体，“正常和病理性的PI基因。

'正常'等位基因

水晶（1989）上市已被测序的10点正常AAT的等位基因（107400.0001 - 107400.0010）。

Nukiwa等（1988）指出最常见的等位基因是M1的2种形式，在位置213为缬氨酸（M1V; 107400.0002），在位置213为丙氨酸（M1A; 107400.0001）。

风险等位基因

Crystal（1989）将AAT的“风险”等位基因分为“缺陷”等位基因和“无效”等位基因。他指出，除了罕见的匹兹堡等位基因（107400.0026）与出血性疾病有关外，只有那些包含2个“高风险”等位基因的表型才使个体处于疾病发展的风险中。处于“高风险”类别的等位基因几乎完全在欧洲裔高加索人中发现，在北欧的发生频率最高。黑人和亚洲人很少受到影响。

最常见的AAT缺乏等位基因是Z等位基因（glu342-to lys; 107400.0011），其发生在M1A（ala213; 107400.0001）单倍型背景上（Nukiwa et al.，1986）。纯合的ZZ表型与肺气肿和肝脏疾病的高风险有关。Z等位基因在高加索人中达到多态性频率，在亚洲人和黑人中很少或不存在（DeCroo等人，1991；Hutchison，1998）。

克拉克等（1982）报道了两个兄弟的Weber-Christian脂膜炎和AAT Z表型的病例。一个弟弟的Z型没有Weber-Christian病。这些观察结果与一些先前报道的案例一起建立了联系。

另一个常见的AAT缺乏等位基因是S等位基因（glu264-to-val; 107400.0013），其发生在M1V（val213; 107400.0002）单倍型背景上。Pi * S纯合子没有肺气肿的风险，但是具有Z或无效等位基因的复合杂合子的风险有所增加（Curiel等，1989）。S等位基因在白种人中达到多态性频率，在亚洲人和黑人中很少见或不存在。它与肝脏疾病无关。

其他罕见的AAT缺乏等位基因可能导致肝和肺疾病（例如Pi M（Malton）; 107400.0012）或仅出现肺气肿（例如Pi M（Procida）; 107400.0016）的风险增加。在日语中发现了一些罕见的缺陷等位基因（例如Pi S（Iiyama）; 107400.0039）。

无效的AAT等位基因很少见，但已在所有人群中发现。Garver等（1986）研究了Pi null-null AAT表型的分子基础。该基因看起来完整无缺，没有明显的缺失或其他结构异常，但没有检测到mRNA。5-primer启动子区域也似乎是正常的。在启动子区域中未检测到胞嘧啶核苷酸的高度甲基化。该缺陷可能与某些地中海贫血形式的缺陷相当，例如其中剪接位点的改变可能导致mRNA产生大大减少。无效表型与肺气肿伴随，ZZ和SZ表型也一样，但重要的区别在于，无效表型不会发生肝硬化和肝病。没有产生异常的抗胰蛋白酶，很难从合成细胞中排出。

Nukiwa等（1987）鉴定了由于移码而导致终止密码子形成于前体蛋白N末端约44％的空形式的α-1-抗胰蛋白酶（Null（Granite Falls）；107400.0020）。尽管抗胰蛋白酶缺乏症的分子基础与Z单体型完全不同，但其表型后果却相似：严重的缺乏症与肺气肿的高风险相关。

Seixas等（2002）报道了葡萄牙肺气肿患者的2个PI基因无效等位基因。这些等位基因与循环蛋白的总体缺乏相关，如等电聚焦条带模式的缺乏所表明。等位基因之一，称为Q0（Ourem），与M3正常背景下的Q0（Mattawa）相同（107400.0022）。第二个等位基因Q0（Porto）具有一个新颖的突变，该突变将单核吞噬细胞转录物限制为mRNA物种，这是由外显子IA直接剪接至外显子II产生的。在主要合成PI的肝脏中缺乏这种正常的剪接替代物，为该突变的致病作用提供了基础。

匹兹堡

PI匹兹堡等位基因（met358-to-arg; 107400.0026）发生在AAT活性位点，是导致基因产物功能改变的突变的一个例子。AAT成为凝血酶和XI因子而不是弹性蛋白酶的有效抑制剂。该突变导致出血性疾病（Lewis等，1978；Owen等，1983）。

与慢性阻塞性肺疾病相关的SERPINA1单倍型

尽管吸烟是COPD的主要原因（请参见606963），但只有15％的吸烟者会患上该病，这表明主要的遗传影响。尽管有人建议SERPINA3（107280）也可能起作用，但COPD中最广泛认可的候选基因是SERPINA1 。Chappell等（2006年）从2个基因的高密度SNP图谱中鉴定出15个单核苷酸多态性（SNP）单倍型标签，并在当时进行的最大的慢性阻塞性肺病病例对照遗传研究中评估了这些SNP。对于SERPINA1，发现6个新鉴定的具有5个SNP共同骨架的单倍型将疾病风险增加了6至50倍，这是已报道的最高COPD风险。相反，未鉴定出SERPINA3的单倍型关联。

▼ 人口遗传学
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DeCroo等（1991）研究了美国白人，美国黑人和非洲黑人（居住在尼日利亚）中α-1-抗胰蛋白酶等位基因的频率。虽然PI * S等位基因在美国白人中以多态水平存在，但仅在美国黑人中偶发出现，而在非洲黑人中完全不存在。在测试的黑人人群中未检测到PI * Z等位基因。DeCroo等（1991年）使用PI等位基因频率数据来计算美国黑人的白人混合。根据所有PI等位基因，美国黑人的平均白色外加剂估计约为13％。当仅使用S和Z等位基因时，该值约为24％。

对欧洲S和Z等位基因分布的研究表明，它们主要发生在欧洲种群中。Hutchison（1998）发现，PiZ基因的频率在该大陆的西北海岸最高，而这种突变似乎发生在斯堪的纳维亚南部。PiS的分布是完全不同的：伊比利亚半岛的基因频率最高，并且该区域很可能发生了突变。

通过对43个研究的荟萃分析，Blanco等人（2001年）分析了PI * S和PI * Z等位基因在欧洲以外国家的分布，并与欧洲的数据进行了比较。

▼ 动物模型
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苍白（pa）（604310）小鼠在生命晚期发展为肺气肿。Martorana等（1993）证明苍白小鼠明显降低了血清α-1-抗胰蛋白酶的水平，与血清弹性蛋白酶抑制能力的严重缺乏有关。但是，它们在肝脏中具有正常的α-1-抗胰蛋白酶mRNA水平。

格林等（2003年）表明，果蝇的“坏死”（nec）突变可以模仿α-1-抗胰蛋白酶的缺乏。他们确定了2个与抗凝血酶点突变同源的nec突变，后者是导致新生儿血栓形成的原因。带有等同于S（Iiyama）抗胰蛋白酶（107400.0039）中发现的氨基酸取代的转基因果蝇未能补充nec-null突变，并证明了野生型nec等位基因的主要温度依赖性失活。格林等（2003年）得出结论，果蝇nec系统可以用作研究体内丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合的强大系统。

Van Pel等（2006）报道，IL8（146930）和GCSF（CSF3; 138970）诱导的小鼠造血干细胞（HSCs）和造血祖细胞（HPCs）动员被全身辐射（TBI）完全抑制。他们发现TBI增加Serpina1 mRNA和蛋白的表达，从而抑制弹性蛋白酶的活性。抗Serpina1可以逆转辐射小鼠中HSC / HPC动员的抑制作用。此外，在注射IL8之前注射Serpina1，但不注射热灭活的Serpina1会抑制HSC / HPC动员。Van Pel等（2006年） 得出结论，低剂量TBI诱导骨髓中的Serpina1并抑制HSC / HPC动员，他们假设细胞因子诱导的HSC / HPC动员是由丝氨酸蛋白酶及其抑制剂之间的关键平衡决定的。

上本等（2006年）将PiZ小鼠繁殖到GFP-LC3背景上，以监测自噬。

Hidvegi等（2010年）证明，在AAT缺乏相关的肝病小鼠模型中，自噬增强药物卡马西平降低了突变体α-1-抗胰蛋白酶Z（ATZ）蛋白的肝负荷和肝纤维化。使用的小鼠是由Dycaico等人开发的PiZ小鼠（1988），其中人ATZ基因是转基因。尽管PiZ小鼠的内源性鼠α-1-抗胰蛋白酶的循环水平正常，但它是与AAT缺乏相关的肝病的可靠模型，其特征是肝内含ATZ的小球，炎症，再生活动增加，发育不良和纤维化。 。Hidvegi等（2010年）结论是，他们在该动物模型中的结果为测试卡马西平提供了基础，卡马西平在AAT缺乏症患者中具有广泛的临床安全性（613490），也为自噬增强剂的治疗用途提供了原理证明。

▼ 历史
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Fagerhol和Braend（1965）描述的前白蛋白的多态性由Fagerhol和Laurell（1967）显示与α-1-抗胰蛋白酶多态性相同。

Gedde-Dahl等人报道了据认为是等位基因的Pi变体之间的重组频率可能存在异质性（1972）：Pi（Z）与Gm的重组少于Pi（non-Z）。Gedde-Dahl等（1975）给出了关于Gm-Pi连锁的进一步数据。他们认为，不同Pi类型的男性中重组部分的异质性很可能。主要的区别似乎在于Pi（Z）与其他等位基因之间。可能的解释包括与Pi基因座连锁不平衡的染色体缺失，倒位或基因座调控重组。Gedde-Dahl等（1981）结果表明，Gm-Pi连锁的等位基因特异性异质性可归因于Z-等位基因杂合子的“减少”重组。他们发现Pi'非Z'变种的性别比例相同，而'Z'家族的男女比例为1：2。Bender等人排除了Gm和Pi在6p上的位置（1979）。

Babron等（1990）证实了以前的发现，Pi Z等位基因的存在倾向于降低GM（147100）和PI基因座之间的重组率。如前所述，这种减少在男女看来都是相似的，而在男性中并不是唯一的。结果表明Pi Z等位基因之间可能存在连锁不平衡，而GM和PI基因座之间存在较大的倒位。

Carrell（1986）引用了存在两个编码α-1-抗胰蛋白酶的基因的证据，尽管血浆中的发现与单个位点上等位基因的表达是相容的。

▼ 等位基因变异体（40个示例）：
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.0001 PI M1-ALA213
PI，M1A
SERPINA1，ALA213
M1A是一种正常变体，被认为是“最古老的”人PI等位基因，其他常见的正常等位基因M1V（107400.0002），M2（107400.0003）和M3（107400.0004）是通过单碱基取代衍生自M1A的。M2来自M3；它具有区分M3和M1V的相同氨基酸差异，但另外还有第二个取代。4个普通的正常等位基因被认为是所有其他等位基因都来自的“基础”（参见Crystal，1989中的图4 ）。在美国白种人中，M1A等位基因的频率为0.20-0.23。

.0002 PI M1-VAL213
PI，M1V
SERPINA1，ALA213
在美国白种人中，该正常等位基因的频率为0.44-0.49。

.0003 PI M2
M3上的SERPINA1，ARG101HIS
Nukiwa等人研究了M2，在美国高加索人中频率为0.10-0.11（Cox，1989）（1988），他发现除了两个碱基外，它的编码外显子与M1（val213）的更常见形式相同：101密码子由CGT变为CAT，导致精氨酸由氨基酸变为组氨酸。密码子376从GAA变成GAC，导致氨基酸从谷氨酸变成天冬氨酸。由于2个突变将这2个常见等位基因分开，Nukiwa等人（1988）提出另一个AAT变体（大概是M3）是它们进化的中间产物。

.0004 PI M3
M1V上的SERPINA1，GLU376ASP
在美国白种人中，该正常变异等位基因的频率为0.14-0.19。Graham等（1990）确定了M1（val213）和M3之间的单个核苷酸差异：密码子376从GAA（glu）向GAC（asp）的转化。

.0005 PI M4
M1V上的SERPINA1，ARG101HIS
M4，一种罕见的正常等位基因，很可能是通过单取代从M1V获得的。但是，它具有将M2更改为M3的相同突变，因此M4可能源自M3（反之亦然）。

.0006 PI B（阿罕布拉）
SERPINA1，ASP-LYS
吉田等（1979）发现罕见的抗胰蛋白酶变体PiB Alhambra中有2个氨基酸取代。一种替代方法是在未知位置使用asp替代lys（Crystal，1989）。

.0007 PI F
M1V上的SERPINA1，ARG223CYS
这种罕见的“正常”等位基因的密码子223发生了从CGT到TGT的变化（Crystal，1989；Okayama等，1991）。

.0008 PI P（圣奥尔本斯）
M1V上的SERPINA1，ASP341ASN
除了GAC到AAC密码子341的变化外，这种罕见的“正常”等位基因还具有“沉默”的asp256（GAT）到asp256（GAC）的变化。AAT变体的罕见P家族由蛋白质在普通M和S变体之间的血清等电聚焦（IEF）上的迁移位置定义。P（圣奥尔本斯）等位基因与正常AAT血清水平相关，而P（Lowell）等位基因（107400.0019）与降低的AAT水平相关。Holmes等（1990年）描述了这两个变体背后的DNA变化。

.0009 PI X
M1V上的SERPINA1，GLU204LYS
这种罕见的“正常”等位基因仅在蛋白质水平上进行了测序（Crystal，1989）。

.0010 PI CHRISTCHURCH
SERPINA1，GLU363LYS
Brennan和Carrell（1986）的特征是抗胰蛋白酶Christchurch，它在363位上显示出赖氨酸被谷氨酸取代。尽管突变蛋白的电泳迁移率异常，但未检测到该蛋白的功能异常。基本的PI等位基因M1A或M1V是未知的（Crystal，1989）。

.0011 PI Z
SERPINA1，M1A上的GLU342LYS
这是最常见的等位基因，导致纯合子中出现肺气肿（和肝脏疾病）的风险很高；在美国高加索人中，等位基因频率为0.01-0.02（Crystal，1989）。Nukiwa等（1986）除了产生疾病的glu342-to-lys突变外，还证明了PI * Z中的val213-to-ala取代（在这里表示为M1A）。使用针对Z基因中突变的外显子3序列的合成寡核苷酸基因探针，在所有40个Z单倍型中都发现了Ala213。此外，外显子3突变消除了BstEII限制性核酸内切酶位点，从而可以快速鉴定基因组DNA的变化。令人惊讶的是，仅发现23％的M1单倍型为BstEII位点阴性。M1的新形式，即M1（ala213），与M1相同，但具有等电聚焦的“沉默”氨基酸取代。M1的频率为68％到76％；M2，14％至20％；和M3，占10％到12％。Z基因代表所有α-1-抗胰蛋白酶单倍型的1-2％。

使用2个基因组探针分别延伸到5-prime和3-prime侧翼区域，Cox等（1985）为PI基因鉴定了8个多态性限制性位点。在整个探针区域中发现与PI Z等位基因广泛连锁不平衡，但与正常PI M等位基因未发现广泛连锁不平衡。Z等位基因主要以一种单倍型发生，表明在白种人中只有一个相对较新的起源。这是一个大约6000年前住在北欧的人。自那时以来，该变体以从北到南的频率梯度在欧洲遗传：5％的斯堪的纳维亚人，4％的英国人，1％到2％的南欧人以及3％的美国白人是MZ杂合子。奇怪的是，S变体形式存在倒数分布：南欧为10％，北部为5％。根据一般规则，欧洲起源的人中有十分之一对于S或Z变体都是杂合的，卡雷尔（1986）。川上等（1981）引用了2项研究，其中965名健康的日本人和183名患有肺部疾病的日本人未发现PiZ。与此相比，挪威人中Pi Z的频率为1.6％。

α-1-抗胰蛋白酶的晶体学分析预测，在正常蛋白质中，带负电荷的glu342与带正电荷的lys290相邻。因此，glu342-to-lys Z突变导致正常盐桥的丢失，导致Z分子在细胞内聚集。Brantly等（1988）据预测，第二次突变会将带正电荷的lys290变为带负电荷的glu290，将纠正分泌缺陷。他们证明是这样的：将第二个突变添加到Z型cDNA时，所得基因指导AAT的合成和分泌，类似于在体外真核表达系统中由正常AAT cDNA指导的AAT的合成和分泌。通常，可以通过在基因中插入其他突变来纠正人类遗传疾病。

通过分析21个拉脱维亚和65个瑞典杂合和纯合PI Z等位基因携带者和113个健康的拉脱维亚对照的非重组SNP，Lace等人（2008年）估计PI Z突变的年龄在拉脱维亚为2,902，在瑞典为2,362岁。SNP在两个种群之间显示出高度的相似性，表明其祖先是共同的。

约有3％到5％的囊性纤维化患者（CF; 219700）发生严重的肝病，即门静脉高压症。Bartlett等（2009年）我们进行了一项2阶段病例对照研究，从美国63个CF中心，加拿大的32个CF中心以及北美以外的18个中心招募了患有CF和重度肝病并伴有门脉高压的患者。在第一阶段，通过对1999年1月至2004年12月间124例CF和重度肝病患者进行研究，对843例无CF相关肝病的对照患者（均在15岁以上进行了评估）进行了基因分型，研究对象为先前研究了5个基因作为CF中肝脏疾病的调节剂。在第二阶段中，从2005年1月至2007年2月在另外136名CF相关性肝病患者和1,088名没有CF相关性肝病的患者中测试了第一阶段阳性的2个基因。Bartlett等（2009年）得出结论，SERPINA1 Z等位基因是CF患者肝病的危险因素。携带Z等位基因的患者罹患门静脉高压症的严重肝病的风险更高（比值= 5）。

使用ER应激反应的几种标记，Kelly等（2009年）发现带有Z突变的AAT的表达（他们称为ZAAT）在转染的HepG2细胞中导致内质网应激。ER应激反应硒蛋白SEPS1（607918）的共表达缓解了ZAAT表达或暴露于已知的ER应激因子衣霉素引起的ER应激。用硒补充细胞可增强SEPS1的活性。补充硒还可以增加内源性SEPS1表达并降低内质网应激。

.0012 PI M（麦尔顿）
M2上的SERPINA1，PHE52DEL
罕见的PI * M（Malton）等位基因患者已有肝病和肺气肿的报道。Fraizer等（1989）研究了M（Malton）的分子缺陷，M等位基因的缺陷等位基因与Z等位基因一样，与肝细胞内含物相关，并损害了分泌。他们发现M（Malton）等位基因包含2个相邻苯丙氨酸残基中的1个（成熟蛋白的氨基酸51或52）的密码子缺失。从单倍型数据来看，M（Malton）突变必定源自正常的M2等位基因。预期缺失1个氨基酸会缩短β-折叠B6的1条链，显然会阻止正常加工和分泌。Curiel等（1989）还显示M（Malton）等位基因与正常M2等位基因的不同之处在于，缺失了残基phe52的整个密码子（TTC）。他们证明了纯合子中新合成的AAT蛋白在细胞内异常蓄积，在肝活检中还显示出该蛋白的炎症，轻度纤维化和肝细胞内蓄积。此外，库里尔等（1989）通过逆转录病毒基因转移带有M（Malton）phe52缺失的AAT cDNA进入鼠细胞，发现新合成的蛋白质异常积累。这提供了进一步的证据，表明肝细胞内AAT异常积累是造成肝损伤的原因。通过基因扩增和直接DNA测序，Graham等人（1989） 识别出相同的突变，并指出它可能是被删除的苯丙氨酸51或苯丙氨酸52。

.0013 PI S
M1V上的SERPINA1，GLU264VAL
Owen和Carrell（1976）和Yoshida等（1977）发现α-1-抗胰蛋白酶的S变体中缬氨酸被谷氨酸取代为谷氨酸264。参见Long等（1984）。

Curiel等（1989）得出结论，S型AAT蛋白在分泌前在细胞内被降解。PI * S纯合子没有肺气肿的风险，但是具有Z或无效等位基因的复合杂合子的风险略有增加。由于PI * S等位基因的频率很高（美国高加索人为0.02-0.04），此类复合杂合子相对频繁。

.0014 PI M（海伦）
SERPINA1，M1A上的PRO369LEU
Hofker等（1989）证明了患者的PI基因中的分子缺陷，其血清水平仅为5mg / 100ml并且具有PI M样表型，称为PI M（Heerlen）。他们证明了亮氨酸在第369位密码子上被脯氨酸取代，这是由于外显子5中的C到T突变引起的。否则，外显子，内含子/外显子连接以及部分启动子区域的核苷酸序列与之类似。 M1（ala213）基因的表达。Kalsheker等（1992年）描述了一个带有Pi M（Heerlen）的家庭，并评论了诊断罕见PI（null）或Q0变体的困难。

.0015 PI M（矿物弹簧）
M1A上的SERPINA1，GLY67GLU
这种引起AAT缺乏和肺气肿的突变在抗胰蛋白酶突变中是独特的，因为它是在一个黑人家庭中观察到的，而大多数导致AAT缺乏的突变则局限于欧洲血统的白种人。索引病例是纯合的。密码子67中GGG到GAG的变化导致用谷氨酸替代甘氨酸（Curiel等，1990）。Curiel等（1990）结果表明，这种突变在异常的翻译后生物合成基础上通过与Z等位基因不同的机制导致了AAT分泌的减少，其中突变蛋白的细胞内聚集是分泌缺陷的原因。此外，M（矿泉）突变显着影响确实到达循环的蛋白质抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的能力。纯合子有肺气肿的高风险（Crystal，1989）。

.0016 PI M（PROCIDA）
M1V上的SERPINA1，LEU41PRO
高桥等（1988）表明M（Procida）在41位有脯氨酸取代亮氨酸，这是由于密码子CTG变为CCG所致。罕见的突变蛋白显示出降低的催化活性；其浓度在血浆中很低，这显然是由于不稳定以及分泌前细胞内降解所致。纯合子有肺气肿的高风险（Crystal，1989）。

.0017 PI M（NICHINAN）
SERPINA1，PHE52DEL和GLY148ARG
中村等（1980年）在没有肺气肿和肝功能障碍的42岁日本女性中发现了这种变异。她是近亲结婚的产物。径向免疫扩散分析显示血清中的AAT水平较低（与正常范围190-280 mg / dl相比，为17.9 mg / dl）。肝细胞在组织学上证实了AAT分子的聚集，表明该蛋白的分泌大大减少。该家庭成员的血清AAT水平表明，先证者对M（Nichinan）等位基因是纯合的。松永等（1990）证明M（Nichinan）基因与M1（val213）基因相同，除了以下两个变化：苯丙氨酸52密码子的TTC三核苷酸缺失和正常gly148（GGG）变成arg148（AGG）的GA替代。松永等（1990）提出gly148到arg的变化不太可能是AAT缺乏的原因，因为arg（不是gly）位于蛋白C抑制剂的相应位置，C蛋白抑制剂属于同一家族的丝氨酸蛋白酶。另一方面，松永等（1990）提示删除苯丙氨酸52可能导致新合成的AAT蛋白聚集，导致血清AAT缺乏。他们认为，从gly148到arg的取代反映了CpG二核苷酸对突变的脆弱性。他们指出了可能通过CT转换产生的许多其他AAT变异形式。实际上，Z和M1（val213）基因分别是通过反义链和有义链上CpG二核苷酸处的CT跃迁从M1（ala213）基因产生的。M2基因是通过相同的机制从M3基因产生的。

.0018 PI I
M1V上的SERPINA1，ARG39CYS
通过基因扩增和直接DNA测序，Graham等人（1989）在复合杂合体中鉴定了这种突变，从CGC到TGC。纯合子没有肺气肿的风险，但具有Z或无效等位基因的复合杂合子的风险则略有增加（Crystal，1989）。Seri等人在1个孤立家庭和3个孤立家庭中（1992）证实I变体是由外显子2内第39位密码子的CGC（arg）-TGC（cys）转变产生的。

.0019 PI P（LOWELL）
PI NULL（CARDIFF）
PI Q0（CARDIFF）
SERPINA1，M1V上的ASP256VAL
费伯等（1989）证明，这种罕见的等位基因是α-1-抗胰蛋白酶缺乏的原因，是由基因外显子3的A-T转化所致。结果，GAT（残基256处的天冬氨酸）被转化为GTT（该位置处的缬氨酸）。在总共4个家庭中发现了相同的变化。

通过基因扩增和直接DNA测序，Graham等人（1989年）在一个名为Null（Cardiff）的变体中发现了相同的突变。根据Crystal（1989）的列表，纯合子没有发生肺气肿的风险，但是具有Z或无效等位基因的复合杂合子的患病风险有所增加。

Holmes等通过逆转录病毒将P（Lowell）cDNA插入NIH-3T3成纤维细胞的基因组中（1990）证明了AAT的生物合成模式与新合成蛋白的细胞内降解相一致。Holmes et al。由于可以通过服用雌激素样药物来克服由于蛋白质的细胞内降解而导致的与其他突变相关的血清AAT缺乏症（1990年）对他莫昔芬具有P（Lowell）/ Z表型的受试者给药，并证明AAT血清水平在5个月内从低于肺气肿的保护阈值升高到该阈值以上，升高了48％。Seri等（1992）证实了P（Lowell）中突变的性质。

希尔德斯海姆等（1993）证明P（Duarte）（107400.0037）具有与P（Lowell）中相同的突变，但是它位于正常M4等位基因（R101H；1074000.0005）的背景上。希尔德斯海姆等（1993）指出，这是遗传多样性的一个例子，这是由于在不同的常见等位基因背景上的有限的突变库而产生的-这是遗传多样性的组合基础。一个类似的例子是由于相同突变而导致的Creutzfeldt-Jakob病和致命的家族性失眠，具体取决于the病毒蛋白基因另一个位点的核苷酸多态性（PRNP；176640.0010）。

.0020 PI NULL（花岗岩瀑布）
PI Q0（花岗岩瀑布）
M1A上的SERPINA1，TYR160TER
该基因显示tyr160密码子TAC中的第三个核苷酸缺失，导致移码，位置160处带有新的终止密码子TAG（Nukiwa等，1987）。肺气肿与纯合性有关。

.0021 PI NULL（贝林汉姆）
PI Q0（贝灵汉）
M1V上的SERPINA1，LYS217TER
通过克隆和测序Null（Bellingham）基因（纯合子状态与早发性肺气肿有关），Satoh等（1988）证明启动子区域，编码外显子和所有外显子-内含子连接是正常的，除了外显子3中的单个碱基取代，这导致正常的lys217（AAG）成为终止密码子（TAG）。

.0022 PI空值（MATTAWA）
M1V上的SERPINA1，LEU353PHE
Cox and Levison（1988）报告了一个家族，其中几个成员没有发现可检测到的血浆α-1-抗胰蛋白酶（613490），表明“空” AAT等位基因，作者将其指定为“空Mattawa”（QO-Mattawa）。Curiel等（1989）研究了这个家庭中的2个受影响的姐妹，发现他们是AAT基因2个突变的复合杂合子：Null（Bellingham）（107400.0021）和Null（Mattawa）。Null（Mattawa）基因的外显子1c-5和所有外显子-内含子接头的测序表明，它与常见的正常M1（val213）基因相同，除了在外显子5的编码区内插入单个核苷酸外，导致3-移码，在位置376处产生过早的终止信号。单核细胞显示具有正常大小的mRNA转录本，体外翻译显示该mRNA以正常速率翻译，但产生了截短的抗胰蛋白酶蛋白。此外，尽管存在Null（Mattawa）mRNA，但逆转录病毒将cDNA逆转录病毒转移到鼠成纤维细胞上并没有检测到细胞内或分泌的蛋白。因此，Null（Mattawa）的分子病理生理学可能在翻译后的水平上得以体现。

.0023 PI NULL（PROCIDA）
PI NULL（ISOLA DI PROCIDA）
PI Q0（PROCIDA）
SERPINA1，17 KB DEL
在基因水平上评估的AAT缺陷等位基因“无效”组的5个先前已知代表（即，不能在血清中检测出AAT蛋白的基因）在基因水平上均具有终止密码子。Null（Isola di Procida）基因的克隆和作图表明缺失了一个17kb的片段，其中包括AAT结构基因的外显子2-5（Takahashi和Crystal，1990年）。序列分析显示在缺失的5个引物和缺失的3个引物末端都有7 bp的重复序列，这表明缺失的机制可能是错配错配。该突变最初被称为Null（Procida），与Takahashi等人报道的M（Procida）等位基因（107400.0016）处于杂合状态（1988）。为了避免与M（Procida）混淆，将Null（Procida）重命名为Null（Isola di Procida）。这种突变与肺气肿的高风险有关。

.0024 PI NULL（香港1）
PI Q0（香港1）
SERPINA1，2-BP DEL，FS334TER
从亮氨酸的CTC密码子318删除TC会导致移码，位置334处的终止密码子TAA。该等位基因的纯合性，像其他无效等位基因一样，易患早发性肺气肿。参见Sifers等（1988）。此变体最初称为Null（Hong Kong），但后来称为Null（Hong Kong-1），因为通过单倍型分析在同一个体中鉴定出第二个无效等位基因Null（Hong Kong-2）（107400.0034）（Fraizer 等， 1990）。

.0025 PI NULL（BOLTON）
PI Q0（波顿）
SERPINA1，1-BP DEL
Fraizer等（1989）观察到一个独特的PI无效等位基因。通过对等位基因进行克隆和测序，他们证明了外显子5中α-1-抗胰蛋白酶的活性位点附近的单个胞嘧啶残基（脯氨酸的CCC密码子362中的第三个C）缺失，导致移码，从而导致框内在删除的下游停止密码子。终止密码子导致蛋白质翻译在373位氨基酸处提前终止，导致蛋白质被截断。在2种复合杂合子中观察到PI Q0（Bolton）与PI * M（Malton）组合。等位基因携带肺气肿的风险很高。

.0026 PI PITTSBURGH
'ANTITHROMBIN'匹兹堡
SERPINA1，MET358ARG
PI基因中的这种结构突变会改变其功能，使其变为抗凝血酶并导致出血性疾病。α-1-抗胰蛋白酶和抗凝血酶III（107300）具有相似的结构，反映了大约5亿年前起源于共同祖先蛋白的来源。两者都是蛋白水解酶的抑制剂，但具有不同的特异性。α-1-抗胰蛋白酶可保护人体抵抗释放的弹性蛋白酶，而AT III可通过抑制凝血酶和其他活化的凝血因子来控制凝血。Owen等（1983）描述了α-1-抗胰蛋白酶的突变，将其转化为抗凝血酶。响应于创伤，α-1-抗胰蛋白酶的合成增加，而AT III保持恒定的血浆浓度，需要肝素激活。突变体α-1-抗胰蛋白酶的抗凝血酶活性孤立于肝素，但其合成受到创伤的刺激。该患者是一个14岁的男孩，他于1981年去世，腿和腹部有巨大的血肿。这是创伤后发生的终身出血系列中的最后一次，并且需要住院50多次。Lewis等（1978年）描述了临床图片并确定了一个变种“抗凝血酶”，他们称其为抗凝血酶匹兹堡。然而，它具有变体α-1-抗胰蛋白酶的电泳和抗原特性。Owen等（1983）显示变异蛋白质在位置358有精氨酸，替换正常蛋氨酸。这一发现表明，α-1-抗胰蛋白酶的反应中心是蛋氨酸358，它充当弹性蛋白酶的诱饵，就像AT III的正常反应中心是精氨酸393，它充当凝血酶的诱饵一样。中性粒细胞通过在甲-1-抗胰蛋白酶反应中心的蛋氨酸氧化失活来增强组织蛋白水解作用。斯科特等（1986）和Schapira等（1986）发现重组AAT-匹兹堡（met358-to-arg）是血浆激肽释放酶和活化因子XII片段的有效抑制剂，尽管它已经失去了其抗弹性蛋白酶的活性。他们认为它可能对遗传性血管性水肿或败血性休克具有治疗潜力。Vidaud等（1992）证明核苷酸10038的G到T过渡是arg取代met的原因，它将α-1-抗胰蛋白酶转化为arg-ser蛋白酶抑制剂（serpin），它比抗凝血酶III更有效地抑制凝血酶和Xa因子。 。他们观察到一个15岁男孩意外地没有出血史。他们认为，蛋白C浓度的大幅降低可能是轻度或无出血趋势的原因。蛋白质C的缺乏反过来归因于异常抑制剂对蛋白质C的细胞内加工和分解代谢的有害作用（1995年）表明突变的AAT对蛋白C的强亲和力导致Vidaud等人的患者（1992）他们提出，在匹兹堡突变体的存在下，蛋白C可以被激活并被异常迅速清除。蛋白质C抗凝功能的相对缺乏可能会改善预期与匹兹堡突变有关的出血素质。

Wilkie（1994）讨论了遗传优势的分子基础，并提供了有用的表格。他指出，改变底物特异性是一种机制，而抗凝血酶匹兹堡是一个具体例子。

.0027 PI V（慕尼黑）
M1V上的SERPINA1，ASP2ALA
Holmes等人在名为V（Munich）的α-1-抗胰蛋白酶变体中，因为主要部分集中在等电聚焦凝胶的“ V”区域（1990）发现该分子不同于普通的M1V等位基因，是通过胞嘧啶的单核苷酸取代腺苷，从而使氨基酸asp2变为ala。密码子的变化是GAT到GCT。

.0028 PI Z（奥格斯堡）
皮兹（TUN）
SERPINA1，M2上的GLU342LYS
使用具有窄pH梯度的等电聚焦，Weidinger等人（1985年）认识到一种罕见的缺陷PI变体，他们称为PI Z（奥格斯堡）。令他们惊讶的是，Faber等人（1990）发现Z（Augsburg）基因的序列显示出常见的PI * Z突变（M1 glu342 GAG到Z lys342 AAG），但是发生在M2祖先基因中。先前的发现表明Z突变始终源自M1 ala213背景基因。怀特豪斯等（1989）研究了2位轻度肝异常的同胞，他们被发现是经典PI * Z等位基因和他们称为PI * Z（Tun）等位基因的复合杂合子。Z（Tun）蛋白在血浆中的缺陷程度与Z蛋白大致相同。他们发现该突变与Z等位基因中的突变完全相同，即在342位密码子处发生了由G到A的转变，导致赖氨酸被谷氨酸取代。但是，Z（Tun）突变发生在M2样单倍型背景而不是M1A背景上。由于Z突变与独特的DNA单倍型有关，并且在欧洲血统的人群中估计了基因频率，因此Z突变被认为仅发生于大约6000年前的北欧人中。Z基因在其他种族中非常罕见。

.0029 PI W（BETHESDA）
M1A上的SERPINA1，ALA336THR
这种变异的等位基因与肺气肿和肝病的风险增加有关，在第5外显子处发生突变，其中第336位密码子从GCT变为ACT，导致苏氨酸被丙氨酸取代（Crystal，1990年）。Holmes等（1990）报道W（贝塞斯达）形式与正常的M1（ala-213）等位基因不同，其密码子336从GCT变为ACT。尽管W（贝塞斯达）mRNA可以在体外正常翻译，但将W（贝塞斯达）cDNA转染到COS-1细胞中的AAT分泌仅与被正常cDNA转染的细胞的AAT分泌的50％有关。Z等位基因没有观察到细胞内积累，但细胞内AAT降低表明新合成的W（Bethesda）分子降解。

.0030 PI NULL（DEVON）
PI Q0（DEVON）
PI NULL（新端口）
PI Q0（NEWPORT）
SERPINA1，GLY115SER
这种变异与肺气肿和肝脏疾病的风险增加有关，是由于外显子2的改变，导致丝氨酸被甘氨酸115替代（Crystal，1990）。Graham等人在带有常见疾病产生突变Pi Z（107400.0011）的复合杂合子中（1990）发现丝氨酸代替了甘氨酸115。突变发生在M3的背景上。将密码子115从GGC更改为AGC是造成原因的。

.0031 PI空值（LUDWIGSHAFEN）
PI Q0（LUDWIGSHAFEN）
SERPINA1，ILE92ASN
在该变体中，与肺气肿和肝病的风险增加有关，外显子2中92位密码子从ATC变为AAC导致天冬酰胺取代异亮氨酸（Crystal，1990）。极性替换为非极性氨基酸发生在1个α螺旋中，并且预计会破坏三级结构（Fraizer等，1990）。Fraizer等（1990）确定了德国患者的T-to-A替代。

.0032 PI Z（WREXHAM）
SERPINA1，SER-19LEU
Graham等人在具有常见疾病产生PI Z突变（107400.0011）的复合杂合子中（1990）发现密码子-19从TCG变为TTG，导致信号肽从丝氨酸变为亮氨酸。

.0033 移至107400.0028

.0034 PI NULL（香港2）
PI Q0（香港2）
SERPINA1，
参见107400.0024和Fraizer 等（1990）。

.0035 PI NULL（RIEDENBURG）
SERPINA1，DEL
Poller等（1991）发现完全删除AAT基因作为PI Q0（Riedenburg）的基础。该缺失延伸到基因的3个主要侧翼区域，但不包括非编码的AAT相关基因（PIL），该基因位于AAT的下游12 kb处（Hofker等，1988）。

.0036 PI KALSHEKER-POLLER
SERPINA1，GA，3头UTR增强器
Kalsheker等（1987）和Poller等（1990年）报道了AAT基因的3个主要侧翼序列的突变，这种突变发生在约17％的慢性呼吸系统疾病患者中。突变是八聚物（OCT）样序列中的G到A核苷酸取代。由于TCGA已转化为TCAA，因此该突变被限制性酶TaqI检测为限制性片段长度多态性。该突变似乎并不影响该蛋白的基础表达，因为携带该突变的人的血浆α-1-抗胰蛋白酶浓度正常。然而，摩根等人的结合和功能研究（1993）提示它可以减少炎症过程中血浆AAT浓度的升高。可能缺乏白细胞介素6（IL6; 147620）等细胞因子的刺激。Morgan等（1993）指出了在不相关的基因中这种机制的先例：促红细胞生成素基因的3′侧翼序列中的增强子在缺氧期间使基因表达增加了近15倍。

.0037 PI P（DUARTE）
SERPINA1，ASP256VAL
希尔德斯海姆等（1993）证明P（Duarte）中PI基因的缺陷产生变化与P（Lowell）中的缺陷基因变化相同（107400.0019）。等位基因在基因其他位置的多态性核苷酸方面有所不同。他们将这种差异称为遗传多样性，原因是来自不同的常见等位基因背景上的有限突变。

.0038 PI NULL（西）
PI Q0（西）
SERPINA1，IVS2DS，GT，+ 1
在对申请美国AAT缺陷登记系统的个人进行例行筛查时，Laubach等人（1993）确定了一个患有肺气肿和PI型杂合的患者，该患者为一个新的AAT无效等位基因。新颖的等位基因命名为PI * Q0（West），其特征在于内含子2（高度保守的核苷酸位置）的位置1发生单个G到T的转化。这导致框内氨基酸gly164至lys191的缺失。这是在AAT基因中观察到的第一个剪接突变。

.0039 PI S（IIYAMA）
SERINAP1，SER53PHE
Yuasa等人在一名32岁的日本男性患有肺气肿（1993）证明了在53位密码子C到T过渡的纯合性，导致苯丙氨酸被丝氨酸取代。他们评论说，在日本，AAT基因座无效等位基因的缺乏极为罕见，而且尚未报道在白种人中以多态频率出现的PI * Z。日本唯一的另一例AAT缺乏症是由于Matsunaga等人报道的PI M（Nichinan）（107400.0017）（1990）。

.0040 PI Z（BRISTOL）
M1V上的SERPINA1，THR85MET
洛夫格罗夫（Lovegrove）等人在一名有3例因暴发性肝病而死于围产期且无活着后代的产妇史中（1997）发现她和她的父亲都是PI M1Z（Bristol）的杂合子。发现Z（Bristol）蛋白具有蛋白酶抑制剂的作用，但血浆中的缺陷程度与MS杂合子中的S蛋白大致相同。它侧重于Z的基本面，缺乏通常与AAT变体相关的次级同工型的正常模式，并且在SDS电泳凝胶上的迁移速度比正常情况快。发现Z（Bristol）突变是第85位密码子从C到T的转变，将ACG（thr）更改为ATG（met）。这破坏了从asn83开始的N-糖基化位点，阻止了PI Z（Bristol）蛋白中第83位残基的糖基化，并解释了蛋白等电聚焦和SDS凝胶电泳结果。分析了在义肢和父亲中的单倍型，表明Z（Bristol）突变发生在共同的M1（val213）遗传背景上。在3例因暴发性肝病围产期死亡的后代中，有2例是由妇女的丈夫，有1例是由人工授精的。在接受突变测试的2个后代中，有1个具有变异，而另一个则没有。因此，尚不清楚Z（Bristol）与后代暴发性肝病之间的关系。