细胞周期蛋白E1 (CCNE1 19q12)

科夫等（1991）通过补充酿酒酵母中的三重cln缺失而分离出一种新型的人细胞周期蛋白，称为细胞周期蛋白E。推导的蛋白质包含395个氨基酸，计算分子量为45 kD。卢等（1991）也鉴定出细胞周期蛋白E。

Mumberg等（1997年）分离出CCNE1剪接变体，他们称其为细胞周期蛋白ET（细胞周期蛋白E的第三种亚型），缺少45个氨基酸，分子量为43 kD。作者指出，另一种同工型，细胞周期蛋白ES（细胞周期蛋白E的第二种同工型）在细胞周期蛋白框内具有49个氨基酸的内部缺失。细胞周期蛋白ET包含完整的细胞周期蛋白框，但无法在酵母中充当G1细胞周期蛋白，表明细胞周期蛋白框是必需的，但不足以实现CCNE1活性。细胞周期蛋白ET变体在所有测试的细胞类型中均表达，并在G0至S循环中先于其他同工型表达，并在G1期达到顶峰。

细胞遗传学位置：19q12
基因组坐标（GRCh38）：19：29,811,990-29,824,311

▼ 基因功能
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科夫等（1991）发现人细胞周期蛋白E显示与酵母Cdc28基因的遗传相互作用，表明它通过与Cdc28蛋白相互作用而在G1 / S过渡或START起作用。他们确定CDC2（116940）和CDK2（116953）是人类基因，可以与细胞周期蛋白E相互作用，以在含有Cdc28突变的酵母中进行启动。

Keyomarsi等（1994）证明乳腺癌以及其他一些实体瘤在细胞周期蛋白E蛋白生产中显示出严重的数量和质量变化。在乳腺癌中，随着肿瘤分期和等级的增加，细胞周期蛋白E表达的变化逐渐恶化，表明其可能用作预后标志物。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）激活需要与细胞周期蛋白（例如CCNE1）结合并通过CAK磷酸化（CCNH; 601953），并导致细胞增殖。当CDK抑制剂（例如，CDKN1B；600778）与细胞周期蛋白-CDK 复合物缔合时，发生细胞增殖的抑制。Sheaff等（1997年）表明，在ATP生理水平上CCNE1-CDK2的表达导致thr187处CDKN1B磷酸化，从而导致CDKN1B从细胞中消除，并使细胞周期从G1进入S期。在低ATP水平下，CDKN1B的抑制功能增强，从而阻止了细胞增殖。

Hinchcliffe et al.（1999） developed a Xenopus egg extract arrested in S phase that supported repeated assembly of daughter centrosomes. Multiple rounds of centrosome reproduction were blocked by selective inactivation of CDK2-cyclin E and were restored by addition of purified CDK2-cyclin E. Confocal microscopy revealed that cyclin E was localized at the centrosome. The authors concluded that CDK2-cyclin E activity is required for centrosome duplication during S phase and that these results suggested a mechanism that could coordinate centrosome reproduction with cycles of DNA synthesis and mitosis.

Spruck等（1999）证明永生大鼠胚胎成纤维细胞和人乳腺上皮细胞中组成型细胞周期蛋白E的过度表达会导致染色体不稳定。相反，细胞周期蛋白D1（CCND1; 168461）或A（123835）的类似表达不会增加染色体不稳定的频率。表现出染色体不稳定的表达Cyclin E的细胞具有正常的中心体数目。但是，细胞周期蛋白E的组成型过表达会损害S期进程，表明对该过程的异常调节可能是观察到的染色体不稳定的原因。Spruck等（1999年）结论认为，G1 / S期转变后细胞周期蛋白E-CDK2激酶活性的下调对于维持核型稳定性可能是必要的。

Moberg等（2001）证明细胞周期蛋白E直接由AGO（606278）结合，这可能是针对它的泛素介导的降解。

Keyomarsi等（2002年）研究了细胞周期蛋白E作为决定乳腺癌细胞毒力和转移潜能的因素。在正常分裂细胞中，细胞周期蛋白E调节从G1期到S期的转变，而高水平的细胞周期蛋白E蛋白质则加速了通过G1期的转变。他们对395例乳腺癌患者的肿瘤组织中的细胞周期蛋白E进行了检测，并将结果与随访（中位6.4年）相关联。通过蛋白质印迹测定法测量的肿瘤组织中总细胞周期蛋白E和低分子量细胞周期蛋白E的水平与乳腺癌患者的生存率密切相关。总细胞周期蛋白E水平高的患者与总细胞周期蛋白E水平低的患者死于乳腺癌的危险比为13.3，

Matsumoto and Maller（2004）在细胞周期蛋白E中鉴定了20个氨基酸，作为中心体定位和促进DNA合成必不可少的中心体定位信号（CLS）。表达的野生型但不是突变的CLS肽位于中心体，阻止内源性细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白A定位于中心体，并抑制DNA合成。异位细胞周期蛋白E定位于中心体并加速了S期进入，即使存在取消Cdk2结合的突变，但没有CLS突变。Matsumoto and Maller（2004）得出结论，细胞周期蛋白E具有模块化的中心体靶向结构域，对于以Cdk2孤立的方式促进S期进入至关重要。

使用生物信息学和分子生物学方法，Kaddar等（2009）确定CAPRIN1（601178），HMGA1（600701）和CCNE1为microRNA-16的靶标（MIR16；参见609704）。萤光素酶分析表明MIR16与CAPRIN1，HMGA1和CCNE1的3个主要的UTR相互作用，并且它下调了癌细胞系中这些与细胞增殖有关的蛋白质的表达。

▼ 测绘
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CCMET基因由Demetrick 等人定位到19q12-q13（1995）使用荧光原位杂交（FISH）。Ashworth等（1995年）通过粘粒重叠群组装方法和FISH将CCNE基因定位在19q13.1处。Li等（1996年）通过FISH将CCNE基因定位到19q12。约翰逊等（1996）发现Ccne基因对应到老鼠7号染色体。

▼ 动物模型
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耿等（1999年）产生了一个小鼠品系，其中删除了Ccnd1基因的编码序列，并替换为人CCNE1的编码序列。在这些小鼠的组织和细胞中，人CCNE1的表达模式忠实地复制了通常与小鼠Ccnd1相关的表达模式。用CCNE1替代Ccnd1可以挽救Ccnd1缺乏症的所有表型表现，并恢复Ccnd1依赖性组织的正常发育。因此，耿等（1999年）得出结论，CCNE1可以在功能上替代CCND1。此外，这项研究表明CCNE1是CCND1的主要下游目标。

耿等（2003）在细胞周期蛋白E1创建缺陷小鼠，细胞周期蛋白E2（CCNE2; 603775），或两者。Cyclin E1无效的小鼠以预期的孟德尔比率出生，并在一生中表现正常，而缺乏cyclin E2的雄性的繁殖力下降，睾丸尺寸减小，精子数量大大减少。双敲除小鼠在胚胎第11.5天之前死亡，并显示出生长迟缓，但没有明显异常或病理性病变。胚外组织检查发现胎盘严重异常，滋养层巨细胞的内复制严重受损。双重敲除巨核细胞的内复制也受到严重损害。Cyclin E-null细胞在连续细胞循环的条件下活跃增殖，但在G0停滞后无法重新进入细胞周期。116945）进入G0到S进程中的DNA复制起点。