细胞色素P450，亚家族I，多肽2

CYP1A2基因编码参与非那西丁O-去乙基化的P450酶。它是从人肝微粒体中纯化至电泳均一性的几种形式的细胞色素P-450之一（Guengerich等，1986）。P1-450（CYP1A1; 108330）和P3-450是二恶英诱导的P450基因家族的2个成员。

细胞遗传学位置：15q24.1
基因座标（GRCh38）：15：74,748,844-74,756,606

▼ 克隆和表达
------
Jaiswal等（1987）分离了对应于CYP1A2基因的cDNA。推导的515残基蛋白的分子量为583 kD。非那西丁O-脱乙基酶与另一种显示出遗传多态性的细胞色素P-450酶debrisoquine 4-hydroxylase（124030）的分子量，氨基酸组成，催化活性和免疫化学性质不同。

巴特勒等（1989）回顾了证据表明非那西丁O-脱乙基酶，也称为P450（PA），是CYP1A2基因的产物。

▼ 基因结构
------
Ikeya等（1989）发现人CYP1A2基因横跨几乎7.8 kb并且包含7个外显子。第一个外显子是非编码外显子。在CYP1A2和CYP1A1之间，外显子2、4、6，尤其是5个在核苷酸和碱基总数上均显着保守。然而，这两个基因的调控元件似乎在位置上有所不同。

▼ 测绘
------
通过体细胞杂交分析，Jaiswal等（1987）确定P3-450和P1-450基因座均位于人染色体15上。在小鼠和仓鼠中，这两个基因位于甘露糖磷酸异构酶（MPI）基因座的等价附近（154550）。在人类中也是如此。MPI位于15q22-qter区域。2个CYP1基因彼此之间在25 kb之内，并且可能没有被其他基因分开（Nebert，1988）。

▼ 基因功能
------
超过20种临床使用的药物被CYP1A2部分或主要代谢，包括咖啡因，茶碱，丙咪嗪，氯氮平和普萘洛尔。CYP1A2约占人肝细胞色素P450的15％（Shimada等，1994）。CYP1A2在男性中的活性高于女性，并且被口服避孕药抑制。CYP1A2的诱导剂包括十字花科蔬菜（Vistisen等，1992）。吸烟也显示增加CYP1A2活性（Sesardic等，1988）。

巴特勒等（1989）报道人肝微粒体咖啡因3-脱甲基是人体内咖啡因生物转化的最初主要步骤，是由CYP1A2选择性催化的。作者认为，人体内咖啡因3-去甲基化活性的变化可用于表征芳基胺N-氧化表型，这可能在个体对芳基胺诱发的癌症的易感性中起作用。例如，已证明吸烟者的咖啡因处置率增加，血浆半衰期为不吸烟者的一半。此外，咖啡因的代谢率因人而异，因为据报道咖啡因的半衰期值在1.5到9.5小时之间。

▼ 分子遗传学
------
Shahidi（1967）描述了家族中乙酰邻苯二酚敏感性的发生，提示遗传因素影响CYP1A2的作用。

德文郡等（1983年）证明了非那西丁O-去乙基化的遗传多态性，其中5-10％的人口缺乏这种活性。

在人体肝脏样本中，Ikeya等人（1989）发现CYP1A2 mRNA水平的差异超过15倍，Schweikl等（1993年）观察到40倍以上的差异。这些发现表明，本构和/或诱导型CYP1A2基因表达的遗传学差异。

中岛等（1999）和Sachse等（1999）报道了CYP1A2基因中的单核苷酸多态性（SNPs）引起高诱导性。

Tantcheva-Poor等人在786名白人男性中测试了从唾液中提取咖啡因的清除率（1999年）发现CYP1A2活性受每天喝咖啡量，吸烟量和居住国的影响，保加利亚和斯洛伐克的活性低于德国。研究的这些和其他协变量解释了全部变量的37％。调整协变量效应后，未发现CYP1A2活性存在相对多态性。

Rasmussen等（2002年）在口服单剂量200 mg咖啡因后，从378对丹麦双胞胎中检测了6小时尿液样本中的咖啡因比。平均咖啡因比为5.9 +/- 3.4。在统计学上，男性的咖啡因比明显高于女性，吸烟的男性和女性比同性别的非吸烟者高，并且未服用口服避孕药的女性与服用口服避孕药的女性相比。

在遗传性研究中，Rasmussen等人（2002年）调查了49对同卵双生双胞胎和34对同性双卵双生双胞胎对吸烟和不使用口服避孕药的看法。总体上最合适的模型是咖啡因比例的生物特征学模型，其中仅包括加成遗传因素和独特的环境因素。基于该模型的遗传力估计值为0.725；独特的环境影响似乎占了剩余的0.275。

据信，具有卟啉症最常见形式的人是卟啉卟啉菌（PCT；176100），由于与已知促发因子相关的基因中的突变和多态性，在遗传上倾向于发生临床上明显的疾病。Christiansen等（2000年）检查了一组丹麦PCT患者在CYP1A2内含子1中是否存在C / A多态性。结果表明，在家族性和散发性PCT中，高诱导A / A基因型的频率均增加。作者认为，A / A基因型是PCT的易感性因素。

伍丁等（2002）研究了CYP1A2基因中的SNP，该酶来自旧世界3个主要大陆地区（非洲，亚洲和欧洲）的113个个体中，与具有90个成员的美国国立卫生研究院DNA多态性发现资源的序列进行了比较。非洲人口具有最高的核苷酸多样性水平，最低的连锁不平衡水平以及2个具有广泛重叠的地理分布的独特单倍型簇。在非洲以外发现的单倍型大部分是在非洲内部发现的单倍型。这些模式都与现代人类的非洲起源相一致。

布朗宁等（2010年）对381名成年人的颊拭子DNA样本中的CYP1A2基因进行了测序，该样本几乎在5个埃塞俄比亚族裔之间平均分配，代表了全国从东北到西南的近似样带。他们确定了49个不同的可变位点，包括9个非同义变化，其中7个是新奇的，1个同义变化，以及55个不同的单倍型，其中52个是新奇的。没有一个变异位点出现在内含子/外显子边界附近，并且所有报道的催化残基（即外显子4中的asp320和thr321，外显子7中的phe451和cys458）都是单态的。大多数人至少有1个祖先单倍型。但是，埃塞俄比亚人群的总和是其他所有人群总和的两倍。布朗宁等（2010年）结论是，总体上与非洲以及尤其是埃塞俄比亚是人类的发源地的假设相一致，该人群的遗传多样性更大，而且这种遗传多样性对卫生保健干预措施具有重大的影响，增加了不良反应的风险。药物反应。

▼ 动物模型
------
在小鼠中，Buters等人（1996年）表明，咖啡因的清除率主要由Cyp1a2决定。

CYP1A2底物包括黄曲霉毒素B1，对乙酰氨基酚和各种环境芳基胺。为了更好地定义这种酶的发育和代谢功能，Liang等人（1996）通过胚胎干细胞中的同源重组开发了一种CYP1A2缺陷型小鼠系。靶向Cyp1a2基因纯合子的小鼠完全有活力且能育。15天胚胎，新生幼崽和3周龄小鼠的组织学检查未发现异常。通过Northern印迹分析未检测到CYP1A2 mRNA。此外，同一亚科中另一个基因Cyp1a1的mRNA水平似乎不受Cyp1a2基因丢失的影响。因为肌肉松弛剂唑沙唑胺是CYP1A2的已知底物，所以他们使用唑沙唑胺试验研究了敲除动物。相对于野生型小鼠，敲除小鼠表现出显着延长的麻痹时间，杂合子显示出中间作用。

Paolini等（1999）发现补充高剂量β-胡萝卜素的大鼠肺中的致癌物代谢酶CYP1A1，CYP1A2，CYP3A（124010），CYP2B（123930）和CYP2A（见122720）显着增加。作者认为，人体中CYPs的相应高水平将使个体容易受到广泛生物激活的烟烟致癌物致癌的危险，从而解释了烟叶中β-胡萝卜素的致癌作用。