糖尿病；肾细胞癌；MODY3型；HNF1 同源基因 A

Bach等使用大鼠Hnf1 cDNA衍生探针（1990）从人肝脏cDNA文库中分离出HNF1克隆。推论出的631个氨基酸的人类HNF1蛋白在其N末端一半包含一个同源结构域，并且与628个氨基酸的大鼠蛋白具有相似的相似性。

HNF1的氨基酸序列与同源基因的同源域显示出远距离同源性（参见142950）（Courtois等，1987）。

细胞遗传学位置：12q24.31
基因座标（GRCh38）：12：120,977,682-121,002,511

▼ 基因功能
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发育过程中基因的有序和顺序激活被认为与主要在转录水平上起作用的调节蛋白基团的选择性表达有关。Courtois等（1987）发现在肝细胞中的核蛋白，而不是在其他细胞类型中，结合（用于基因的α和纤维蛋白原β链的肝细胞特异性转录所需的序列134820，134830）和α-1抗胰蛋白酶（107400）。这种蛋白质被他们称为肝细胞核因子1（HNF1），与所述基因的最佳启动子功能所需的序列相互作用。肝脏中未表达的几种病毒和细胞基因的启动子或增强子区域不竞争结合这些序列。HNF1主要在肝和肾中表达。HOUR1的限制性表达及其与几个肝脏特异性基因控制区的选择性相互作用提示了Courtois等人（1987），它参与肝脏中发育调控的基因表达。HNF1与肝脏中专门表达的多种基因的启动子结合，例如纤维蛋白原-α和-β，白蛋白（103600），甲胎蛋白（104150）），α-1-抗胰蛋白酶，肝型丙酮酸激酶（609712），运甲状腺素蛋白（176300），醛缩酶B（612724）和乙型肝炎病毒大表面蛋白。

转录因子之间的二聚化是真核基因表达调控中的常见发现。HNF1-α用作二聚体。孟德尔等（1991）鉴定出DCOH（126090），HNF1-α的二聚化辅因子，其显示出受限的组织分布并且不结合DNA，而是选择性地稳定化的HNF1-α二聚体。华等（2000年）表明，HNF1-α的二聚化基序形成了分子间的4-螺旋束。通过与年轻人的成熟发作糖尿病相关的突变子集使束不稳定（MODY；606391）。因此，β细胞转录因子的二聚化受损提供了糖尿病代谢异常调节的分子机制。

Van Wering等（2002年）表明，小鼠Gata5（611496）和Hnf1-α在体外和转染的COS-7细胞中相互作用。相互作用需要C端锌指和Gata5的基本区域以及Hnf1-α的同源域。GATA5和HNF1-α的物理关联是人类乳糖酶-Phrizrizin水解酶（LCT; 603202）启动子的协同激活所必需的。LCT启动子中HNF1-α激活域的缺失或HNF1结合位点的中断导致转录活性的完全丧失，而GATA5激活域的缺失或GATA结合位点的中断减少但并未消除，转录活性。

为了深入了解指定和维持人类组织多样性的转录调控网络，Odom等人（2004）使用的染色质免疫沉淀与启动子微阵列组合，以确定系统的基因所占据由转录调节HNF1-α，HNF4-α（600281），和HNF6（604164），一起与RNA聚合酶II（见180660），在人肝和胰岛。奥多姆等（2004年）确定了由HNF1-α，HNF4-α和HNF6与其他转录因子形成的组织特异性调控电路，揭示了这些因子如何充当肝细胞和胰岛转录的主要调控因子。奥多姆等（2004年）结论是，他们的结果表明HNF4-α的失调如何导致2型糖尿病（125853）。他们发现，HNF1-α与肝细胞中的至少222个靶基因结合。HNF1-α占据了胰岛内106个基因的启动子区域，其中30％的肝细胞中也被HNF1-α结合。在胰岛中，与肝细胞相比，HNF1-α结合的分子伴侣和酶更少，并且受HNF1-α调节的受体和信号转导机制在两个组织之间有所不同。奥多姆等（2004年）研究人员发现，HNF4-α与微阵列上约12％的肝细胞胰岛基因的启动子结合。HNF4-α在肝细胞和β细胞基因中的作用远大于HNF1-α，这表明HNF4-α在这两个组织中具有广泛的活性。

奥多姆等（2007）分析了FOXA2（600288），HNF1A，HNF4A和HNF6与从人和小鼠肝脏纯化的肝细胞中的4,000个直系同源基因对的结合。尽管这些因子的功能保守，但41-89％的结合事件似乎是物种特异性的。重要的是，物种之间的结合位点之间的差异很大，而仅凭人类-小鼠序列比对无法预测。

▼ 测绘
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Bach等（1990年）通过原位杂交将人类HNF1基因分配给12q24.3号染色体，通过种间小鼠回交的RFLP分析将小鼠基因分配给5F。另外一个短链酰基辅酶A脱氢酶基因（606885）也已分别分配给人和小鼠的12号和5号染色体。Kuo等（1990）也分配了HNF1基因到人的12q22-qter和老鼠的5号染色体。通过体细胞杂种分离人或大鼠染色体，Szpirer等（1992年）孤立地将TCF1基因分配给人类12号染色体，并发现它也位于大鼠12号染色体上，从而在2种物种之间（和5号小鼠染色体的一部分）定义了一个新的同源片段。

▼ 分子遗传学
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MODY是一种单基因疾病，可引起2％至5％的非胰岛素依赖型（II型）糖尿病（NIDDM; 125853），其特征为常染色体显性遗传，发病年龄为25岁或更小。山形等（1996）通过遗传连锁和荧光原位杂交相结合，将一种形式的MODY（MODY3; 600496）的定位范围缩小到了染色体12q24.2。为了鉴定MODY3基因的性质，Yamagata等人（1996）使用了多种方法的组合，包括测试已知在12q处的基因，以查看它们是否已映射至MODY3所映射的重叠群，外显子捕获和cDNA选择（针对这些重叠群使用了人类胰岛cDNA）（MODY3患者的胰岛素分泌异常） ，使胰岛成为MODY3 mRNA和蛋白质表达的可能位点。他们确定了14个编码已知蛋白的基因，12个已知表达的序列标签（EST）和9个新的EST。他们发现了编码肝细胞核因子-1-α的基因中的突变，该转录因子有助于组织特异性调节几种肝脏基因的表达，并且还可以作为大鼠胰岛素I基因的弱反式激活因子。总之，Yamagata等人（1996）确定了与MODY3相关的6种不同的突变（例如，142410.0001）。在几个谱系中，发现了个体，他们继承了突变的等位基因和高危12号染色体单倍型，但是没有糖尿病或仅在妊娠期间表现出糖耐量降低或糖尿病的迹象。这些个体最终有望发展为糖尿病。在一个家庭的一个成员中，NIDDM被诊断为65，那时他患有轻度肥胖，这表明他患有NIDDM较晚，而不是MODY。

Vaxillaire等（1997）研究了10个不相关的白种人家庭，在这些家庭中MODY / NIDDM与MODY3标记共分离，并且在TCF1基因中发现10个不同的突变，所有这些突变与糖尿病共分离（见142410.0003和142410.0004）。在这些家族中，他们发现所观察到的突变的性质（即移码，无义或错义）或其在基因中的位置与糖尿病的临床特征（例如发病年龄，严重程度）之间没有明显的关联。作者指出，TCF1基因突变引起糖尿病的机制尚不清楚，但可能包括胎儿生命期间胰岛发育异常，以及在正常胰岛β细胞功能中起关键作用的基因的转录调控受损。 。

Urhammer等（1997年）在245名丹麦NIDDM患者和242名年龄匹配的对照组中发现了TCF1基因的多种变异。除了在245名NIDDM患者中有2名发现了arg583-gln突变外，在没有对照组的受试者中，两组的变异频率相似。作者得出结论，在丹麦血统的白人受试者中，TCF1基因的遗传变异不是导致NIDDM易感性的常见因素。Urhammer等（1998）研究了TCF1基因的频繁氨基酸多态性ile27至leu和ser487至asn，以确定它们是否与NIDDM患者的白种人耐葡萄糖一级亲属中葡萄糖诱导的血清C肽和血清胰岛素反应的改变有关。作者得出的结论是，如在口服和静脉内葡萄糖激发期间所估计的那样，这些多态性对胰腺β细胞功能没有重大影响。

Urhammer等（1998）研究了TCF1 ala98到val多态性在葡萄糖耐量相同的族裔2型糖尿病患者的一级亲属中。所有参与者均为62位2型糖尿病先证者的231位耐糖后代，均接受了口服葡萄糖耐量测试（OGTT），并在测试过程中测量了血浆葡萄糖，血清胰岛素和血清C肽。鉴定了ala98-to-val变体的33个杂合子携带者，而没有受试者以纯合子形式具有该变体。与野生型载体相比，ala98到val的载体在OGTT期间30分钟时的血清C肽降低了20％。在OGTT期间，在变体和ala98纯合子的携带者之间未观察到血清胰岛素水平的显着差异。

在对15个英国MODY家族的TCF1基因突变进行的研究中，Frayling等（美国）（1997）在11个家庭中发现了8个不同的突变（73％）。以前报道的突变，即在C道中插入一个C编码序列289-pro-pro-pro-291（142410.0001），存在于4个家庭中。筛查了另外32位早发（不到40岁）NIDDM的先证者，发现另外2个家庭存在该突变。该常见突变存在于至少3种不同的单倍型上，表明其高频率是由于反复突变而不是创始人效应。因此，Frayling等（1997年）得出的结论是TSF1突变是英国家庭MODY的常见原因，并导致NIDDM的早期发作和临床过程的进展。汉森等（1997）对9位非相关的丹麦白人进行MODY测序，对TCF1基因的编码区和内含子-外显子边界进行测序，发现5个突变。这84个NIDDM患者和84个对照受试者均未发现这5个突变。

与MODY2（125851）（一种葡萄糖激酶缺乏型糖尿病）相比，MODY3的特征是严重的胰岛素分泌缺陷。由于明显的糖尿病进展迅速，并且MODY3患者对胰岛素治疗的需求很高，Yamada等人（1997年）筛选了HNF1A基因在日本受试者中的胰岛素依赖型糖尿病（IDDM；222100）突变。突变3（5.5％）被鉴定的55个不相关个体的与IDDM（例如，142410.0001，142410.0005，和142410.0006）。在非糖尿病受试者的200条正常染色体中未发现这些突变。结果表明，HNF1A基因的突变不仅可以导致早发性NIDDM的发展，而且还可以导致IDDM的发展。在IDDM的子分类中，应将日语中的HNF1A缺陷型与基于自身免疫的IDDM的经典类型区分开。所有这些突变都是杂合的。

Ellard（2000）指出，在全球共有116个家族中，已发现TCF1基因的65个不同突变引起MODY3。他们指出，大多数MODY患者都可以进行诊断和预测性基因检测，从而为这些家庭的分类，预测乃至最终预防糖尿病开辟了新途径。

Fajans等（2001）报道HNF1A基因的突变在所有种族和种族背景，包括欧洲，中国，日本，非洲和美洲印第安人中被发现了。HNF1A基因突变似乎是在糖尿病门诊中发现的成年人中最常见的MODY病因。

Bluteau等（2002）发现生殖细胞TCF1突变的2个人以前有肝肿瘤切除和家族性糖尿病。这些个体中的一个患有在腺瘤中发展的肝细胞癌，并且具有从gly574到ser的突变（142410.0013）。该突变由Collet等人描述（2002）在非洲糖尿病患者中频繁出现。这些结果表明，TCF1的种系突变可能倾向于良性肝肿瘤的发展，并且可以解释先前描述的肝腺瘤与糖尿病在大家族中的共分离现象（Foster等，1978）。Bluteau等（2002年）他们的研究结果表明，MODY患者可以从肝监测中受益，以发现早期肿瘤的发生，并且肝腺瘤患者，尤其是具有相同病史的肝腺瘤患者，应该进行糖尿病检查。

为了阐明分子热点的功能，Chi等人（2002）用高亲和性启动子共结晶人HNF1A氨基酸83至279，并解决了复合物的结构。两个相同的蛋白质分子与启动子结合。每个都包含一个同源域（POU-H）和一个结构上类似于基于氨基酸序列无法预测的POU特定（POU-S）域的第二个域。两个域中的非典型元件均创建了稳定的界面，从而进一步将HNF1A与其他灵活的POU-同源域蛋白区分开来。Chi等（2002年）研究人员确定HNF1A中76％的MODY3相关错义突变发生在包含氨基酸98至272的区域中，该区域包括POU-H和POU-S结构域以及核定位信号。他们根据预计会影响DNA结合，POU-S / POU-H结构域相互作用，蛋白质稳定性和核定位的功能类别细分了这些突变。最大的一类通过直接相互作用或通过干扰局部环境间接影响DNA结合。

为了评估MODY3在挪威糖尿病谱系中的患病率，Bjorkhaug等人（2003）筛选了130个家庭的HNF1A突变。42个临床MODY家庭，75个疑似MODY家庭和13个家系患有1型多发性糖尿病（IDDM）。有22个临床MODY家族，15个疑似MODY家族和1个1型糖尿病多发家族带有HNF1A突变。因此，在约有临床MODY的挪威家庭中，可以检测到HNF1A基因的突变。鉴定出的18种不同突变中有8种是新颖的。确定了单倍型的复发突变，表明在挪威对热点突变P291fsinsC（142410.0001）以及可能对P112L（142410.0015）和R131W（突变）的奠基人作用。142410.0016）。两个突变的HNF1A蛋白无法结合DNA，并且至少有5个突变体显示出缺陷的核易位。大多数与MODY3相关的突变体的转录激活均降低。因此，HNF1A突变体的功能研究表明，MODY3中的β细胞功能异常是由功能丧失机制引起的，例如DNA结合减少，转录激活受损和亚细胞定位缺陷。

Johansen等（2005）研究了3种常见的MODY基因HNF4A（600281），GCK（138079）和TCF1在临床诊断为MODY的丹麦患者中的发生率和性质，并确定了有无HNF4A突变的先证者的代谢差异， GCK和TCF1。他们在38个MODY家族中鉴定出29种不同的突变。十五个突变是新颖的。这些变体与家族中的糖尿病隔离，并且在100条正常丹麦染色体中未发现任何变体。他们的发现表明相对流行度为MODY1的3％（125850）（在2个家庭中有2个不同的突变），在临床诊断为MODY的丹麦亲属中，有10％的MODY2（8个中的7个）和36％的MODY3（28个中的21个）。在基线检查中未观察到生化和人体测量结果的显着差异。49％的家族携带了3个MODY基因突变。

Rebouissou等（2005）筛选了35例HNF1A和HNF1B 失活的肾肿瘤（189907）。在13例透明细胞肾癌中的2例中，作者发现了HNF1A 的单等位基因种系突变（142410.0001和142410.0022），但没有相关的靶mRNA表达抑制作用。在正常和肿瘤的肾组织中，在肿瘤亚型中存在差异调节的转录因子网络。存在与HNF1A，HNF4A，FABP1（134650）和UGT2B7（600068）相关的相关基因簇。Rebouissou等（2005）提出HNF1A的种系突变可能易患肾肿瘤。

Ridker等（2008）等人对CRP（123260）水平进行了多阶段全基因组关联研究，发现与7个基因位显着相关，其中1个是HNF1A。Reiner等（2008）报道了在两个孤立的老年人群中，HNF1A基因的常见变异与血浆CRP浓度之间存在关联。

▼ 细胞遗传学
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肝腺瘤是具有恶性转化风险的良性肿瘤。在全基因组搜索中，与肝腺瘤相关的杂合性缺失（LOH）的研究，Bluteau等人（2002年）发现10个腺瘤中有5个在12q中缺失。在大多数情况下，观察到的唯一复发性遗传改变是在第12q点出现LOH，表明该区域存在肿瘤抑制基因。在12q24中定义了一个最小的常见缺失区域，其中包括TCF1基因。Bluteau等（2002年）在16个筛查的腺瘤中有10个发现了TCF1的双等位基因失活，并且在3个受影响的个体中出现了杂合的种系突变。此外，在筛查的30例HCC中，有2例正常肝中分化良好的肝细胞癌含有体细胞双等位基因突变。这些结果表明，TCF1的失活，无论是偶发的还是与MODY3相关的，是人类肝腺瘤发生中的重要遗传事件，可能是某些肝细胞癌发展的早期步骤。

▼ 动物模型
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冈萨雷斯等（1990）发现纯合子的7号染色体1.2-cM缺失的新生小鼠没有显示出CYP2E的活性增加（124040），其受转录因子Hnf1调节。他们建议染色体7的缺失区域包含一个编码交易因子的基因，该交易因子在包括Hnf1基因表达在内的调控级联反应中具有上位性。

Pontoglio等（1996）发现通过同源重组使Hnf1基因失活的小鼠不能存活并在断奶后出现明显肝脏肿大的断奶后死亡。白蛋白和α-1-抗胰蛋白酶等基因的转录速率降低，而编码苯丙氨酸羟化酶（612349）的基因完全沉默，从而引起苯丙酮酸尿症。突变小鼠还患有由肾近端肾小管功能障碍引起的严重范科尼综合症（见227650）。由此造成的大量尿葡萄糖损失导致能量和水的浪费。Pontoglio等（1996）评论说，缺乏Hnf1的小鼠可能为人肾Fanconi综合征提供模型。

Shih等（2001）使用寡核苷酸微芯片表达分析探索了Tcf1-/-小鼠高胆固醇血症的分子基础。Shih等（2001）证明Tcf1-/-小鼠胆汁酸转移有缺陷，胆汁酸和肝脏胆固醇合成增加，并且高密度脂蛋白（HDL）代谢受损。TCF1 - / -肝已下降到基底外侧膜的表达胆汁酸转运SLC10A1（182396），Slc21a3（602883），和Slc21a5，导致受损的门户胆汁酸吸收和升高的血浆胆汁酸浓度。在肠和肾中，Tcf1-/-小鼠缺乏回肠胆汁酸转运蛋白的表达（Slc10a2；601295），导致粪便和尿中胆汁酸排泄增加。Tcf1蛋白还调节Nr1h4的转录（603826），编码法呢类X受体1（Fxr1），从而导致小异二聚体伴侣1（Shp1; 604630）的表达减少和对Cyp7a1的抑制（118455），经典胆汁酸生物合成途径中的酶。此外，Tcf1-/-小鼠不存在肝细胞胆汁酸贮藏蛋白。Tcf1-/-小鼠血浆胆固醇的升高主要存在于大的浮力HDL颗粒中。这很可能是由于HDL分解酶肝脂肪酶的活性降低（151670）和HDL-胆固醇酯化酶卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCAT; 606967）的表达增加。Shih等（2001）得出的结论是，TCF1除了是胰岛素分泌的重要调节剂外，还是HDL-胆固醇代谢中胆汁酸的重要转录调节剂。

平井等（2001）研究了HNF1A缺乏与G6Pase（602671）系统功能之间是否存在分子联系。反式激活研究表明，HNF1A是G6PT基因转录所必需的。与Hnf1a + / +和Hnf1a +/-同窝仔相比，Hnf1a-/-小鼠的肝G6PT mRNA水平和微粒体G6P转运活性也显着降低。另一方面，Hnf1a-/-小鼠肝G6Pase mRNA表达和活性上调，这与在糖尿病动物中G6Pase表达增加的观察结果一致。综上所述，这些结果强烈表明，在Hnf1a无小鼠中的代谢异常部分是由G6PT缺乏和G6Pase系统的扰动引起的。

黄等（2011）证明了通过转导Gata4（600576），Hnf1-α和Foxa3（602295）和p19（Arf）（600160）。iHep细胞表现出典型的上皮形态，表达肝脏基因，并获得了肝细胞功能。值得注意的是，移植的iHep细胞在富马酸乙酰乙酸酯水解酶缺陷型（Fah-null;见613871）小鼠的肝脏中重新繁殖，并通过恢复肝脏功能将近一半的受体从死亡中救出。

▼ 命名法
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尽管文献中对该基因使用了符号TCF1（转录因子-1），但其正式名称为HNF1A。请勿将其与TCF7基因（189908）混淆，该基因在文献中也被称为TCF1（T细胞特异性转录因子-1）。

▼ 等位基因变异体（22个示例）：
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.0001年轻的3型糖尿病
肝腺癌，躯体，包括
肾细胞癌，透明细胞，包括
糖尿病，胰岛素依赖，20，包括
HNF1A，1-BP INS，872C
3型年轻人的成熟期糖尿病

Yamagata等人 在爱丁堡家谱中发现MODY3的患者（600496）（1996）在TCF1基因的第4外显子中发现了一个胞嘧啶插入第291密码子（pro），导致移码和合成了315个氨基酸的突变蛋白。该突变存在于该家族的所有受影响成员中，并且没有未受影响的成员。在筛查55名健康的非糖尿病白人受试者时未发现。

Frayling等人使用快速筛选PCR方法对60个MODY先证者进行了HNF1A基因移码突变的筛选，这些先证者是根据严格的诊断标准定义的（1997）检测到11个突变（18％）；插入突变占MODY病例的13％。

Ellard（2000）指出，在全世界116个MODY3家族中，有22个家族中有22个已经报道了C插入外显子4的C链中，这些家族是通过在TCF1基因突变中发现的。所描述的不同突变的总数为65。

Bjorkhaug等（2003年）在9个家族中发现了P291fsinsC突变，其中8个来自挪威。微卫星分析数据表明，在这些家族中的7个中，突变等位基因具有共同的起源。

肝腺瘤

在研究肝腺瘤（142330）中，TCF1的双等位基因失活，Bluteau等人（2002年）在2个人的肿瘤组织中观察到pro291fsX316移码突变（142410.0001）处于杂合状态，一个人患有多发腺瘤，另一个人患有肝细胞癌（114550）。

肾细胞癌

Rebouissou等 在一位78岁的患有透明细胞肾癌的男性中（见144700）（2005年）确定了872insC突变的杂合性。肿瘤样品的突变筛选检测到种系突变，而第二等位基因没有突变/缺失。该男子在他的第六个十年中被诊断出患有糖尿病，这是由饮食和口服降糖药控制的。没有亲戚诊断为肾癌或糖尿病。

胰岛素依赖型糖尿病

Yamada等 在日本患有1型糖尿病（IDDM20; 612520）的受试者中发现高血糖和酮尿症时开始胰岛素治疗（1997）鉴定了由于在聚（C）束中插入C而导致的密码子pro291的杂合移码突变（他们将这种突变称为P291fsinsC。）预计该突变会导致突变的340个氨基酸的截短蛋白。在英国，德国和芬兰的MODY家族中也观察到了相同的突变（Byrne等，1996；Yamagata等，1996；Kaisaki等，1997）。因此，山田等（1997） 结论是，HNF1A基因第4外显子的这个位点似乎是突变热点。

.0002年轻的3型糖尿病
HNF1A，PRO447LEU
在他们的家庭A中，Yamagata等人（1996）发现，MODY3（600496）与TCF1基因第7外显子的单个氨基酸取代有关：密码子447从CCG（pro）更改为CTG（leu）。

汉森等（1997年）在具有MODY亲戚的葡萄糖耐量瘦男性中发现了这种突变。他在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间显示出较低的胰岛素分泌率，但静脉注射葡萄糖后胰岛β细胞反应增加了2倍，静脉注射甲苯磺丁酰胺或苯丙胺后胰岛β细胞反应增加了2.5至4倍。静脉内胰高血糖素负荷。汉森等（1997年）得出结论，由P447L突变引起的MODY3发病机理的早期阶段可能以β细胞对静脉促分泌剂的过度兴奋为特征。

.0003 3型年轻人的成年期糖尿病
HNF1A，1-BP DEL
Vaxillaire等人在一个家庭中，其中3代的4个成员拥有MODY3（600496）（1997）发现密码子甘氨酸-292（G292fsdelG）中鸟嘌呤的缺失导致TCF1基因移码。

.0004 3型年轻人的成年期糖尿病
HNF1A，TYR122CYS
Vaxillaire等人在一个拥有3个成员的MODY3（600496）的多个成员的家庭中（1997）发现TCF1基因的密码子122中的TAC到TGC过渡，预计会导致氨基酸从酪氨酸变为半胱氨酸（Y122C）。

.0005糖尿病，胰岛素依赖，20
HNF1A，ARG272HIS
Yamada等人在一名日本受试者中，在IDID（IDDM20; 612520）在8岁时被诊断出NIDDM后1年（1997年）确定了HNF1A基因的DNA结合域中的arg272-his（R272H）突变的杂合性。

.0006糖尿病，胰岛素依赖者，20
HNF1A，ARG583GLY
Yamada等人在一名 20岁的IDDM突然发作的日本患者中（IDDM20; 612520）（1997）确定了HNF1A反式激活域中的arg583-gly（R583G）突变的杂合性。初次诊断时出现明显的高血糖和“绝对”胰岛素缺乏症，提示开始胰岛素治疗。外源性胰岛素对血糖水平的控制很差，并且发展为糖尿病并发症（增生性视网膜病变，白内障和感觉运动神经病）。

.0007 3型年轻人的成年期糖尿病
HNF1A，AC，-58，启动器
Gragnoli等（1997）发现与MODY3共分离的HNF1A基因启动子区域的核苷酸-58处的A至C取代（600496）。此突变位于启动子的高度保守区域，并破坏了转录因子HNF-4-α的结合位点（600281），编码HNF-4-α的基因中的突变是引起MODY的另一个原因（MODY1; 125850） 。该结果证明HNF1-α水平的降低本身可引起MODY。此外，它表明应该筛选HNF1A基因的启动子和编码区中被认为患有MODY的受试者的突变。

.0008 II型糖尿病，对
HNF1A，GLY319SER
Hegele等（1999）在安大略Oji-Cree的HNF1A基因中发现了一个gly319-to-ser（G319S）变异体，该变异体患有3型年轻的成熟发病糖尿病（600496）。G319S在HNF1A的反式激活位点的富含脯氨酸的结构域中，并改变了在整个进化过程中保守的甘氨酸残基。S319在其他6个种族的990个等位基因中不存在，表明它对Oji-Cree是私有的。S319等位基因在糖尿病患者中比在非糖尿病性Oji-Cree中更为普遍（0.209对0.087； P = 0.000001）。与G319 / G319纯合子相比，S319 / S319纯合子和S319 / G319杂合子分别具有2.00（95％CI，2.65-6.03）和1.97（95％CI，1.44-2.70）的II型糖尿病的比值比。II型糖尿病的平均发病年龄存在显着差异，G319 / G319，S319 / G319和S319 / S319受试者分别在生命的第五，第四和第三十年受到影响。在非糖尿病受试者中，S319 / G319纯合子的血浆胰岛素显着低于G319 / G319纯合子。作者得出的结论是，G319S变体与II型糖尿病的不同形式有关，其特征是发病年龄较早，体重较低且激发后血浆葡萄糖较高。

Hegele等人建议大多数Oji-Cree糖尿病患者没有HNF1A S319变异体（2000年），可能还有其他糖尿病易感性的遗传决定因素。在对HNF1A G319 / G319纯合子的糖尿病受试者中的候选基因进行测序的过程中，他们发现某些受试者具有PPARG A12变体（601487.0002）。PPARG A12在女性中与II型糖尿病密切相关，而在男性中则不明显。作者得出的结论是，与先前报道的男女中糖尿病与HNF1A的关联一起使用时，与PPARG A12的性别特异性关联证实了Oji-Cree中II型糖尿病的病因复杂，并且至少有2个基因参与确定该人群对该疾病的易感性。

Triggs-Raine等（2002年）指出，Oji-Cree 2型糖尿病与MODY不同，因为受影响的Oji-Cree受试者肥胖且胰岛素抵抗，血浆胰岛素浓度升高，这显然不足以预防糖尿病的发作。他们评估了HNF1A G319S的体外功能，以确认该突变具有功能作用，并确定该作用是否不同于在MODY3表型中看到的完全功能丧失或显性负突变。他们还评估了HNF1A G319S突变对整个Sandy Lake Oji-Cree社区中2型糖尿病发作动态的影响。他们发现，G319S突变使HNF1-α体外激活转录的能力降低了约50％，而对DNA结合或蛋白质稳定性没有影响。没有证据表明突变蛋白具有显性负作用。当根据一半的受试者患有糖尿病的年龄来衡量时，根据G319S基因型，疾病发作显示出显着差异。每剂G319S可使中位疾病发作加快约7年。因此，反激活缺陷型HNF1A G319S突变会影响疾病发作的动力学。对G319S突变的功能性结果的证明为其与Oji-Cree 2型糖尿病的密切联系及其在这些糖尿病患者中无与伦比的糖尿病预测特异性提供了机械基础，在这些人群中糖尿病构成了重大的公共卫生问题。Triggs-Raine等（2002年）指出，在Oji-Cree中，HNF1A G319S表现为2型糖尿病的易感性等位基因。在非糖尿病的Oji-Cree中，HNF1A G319S携带者的空腹血浆胰岛素浓度显着降低，这表明当没有胰岛素抵抗时，可以耐受部分功能损害。但是，在患有2型糖尿病的Oji-Cree中，与非糖尿病的Oji-Cree相比，突变的携带者和非携带者的血浆胰岛素浓度均升高。肥胖引起的胰岛素抵抗的压力似乎暴露了HNF1A G319S携带者的部分缺陷，从而导致疾病的表达。

.0009 3型年轻人的成年期糖尿病
HNF1A，THR620ILE
Miedzybrodzka等（1999）描述了一个家庭，其中在受MODY（600496）影响的所有成员中发现了转录因子-1的thr620-ile取代。由于2个年龄在87和46岁的家庭成员有此突变但没有糖尿病，因此该突变并未完全渗透。在家庭中，诊断糖尿病的严重程度和年龄差异很大，并且大多数表现在25岁以上（1999年）建议，在任何一个常染色体显性遗传的糖尿病家庭中，只要一名成员在25岁之前就患有糖尿病，都应考虑进行TCF1突变筛查。

.0010 3型年轻的成年糖尿病
HNF1A，1-BP DEL，-119G，启动子
Godart等（2000年）观察到与糖尿病家族中的MODY3（600496）分离的TCF1基因的启动子突变-119delG 。

.0011胰岛素抵抗，易感性
血清HDL胆固醇水平，包括的修饰剂
HNF1A，ILE27LEU
Chiu等（2000）研究了通过高血糖钳夹评估的HNF1-α的ile27-leu（I27L）多态性与胰岛素敏感性（参见125853）和β细胞功能之间的关系。这项研究包括52位健康的葡萄糖耐量和血压正常的受试者（年龄19至40岁；体重指数：17.58-35.61 kg / m2；腰/臀比，0.65-1.03）。Chiu等（2000年）确定了19个LL受试者，24个IL受试者和9个II受试者。LL组在30和90分钟时的攻击后胰岛素水平最高（分别为P = 0.038和P = 0.015），并且在3种基因型中曲线下的胰岛素面积也最高（P = 0.009）。LL组比IL和II组更具胰岛素抵抗性（胰岛素敏感性指数P = 0.042）。在调整了年龄，性别，肥胖和种族之后，I27L多态性是胰岛素敏感性指数的孤立决定因素（P = 0.001）。但是，它对第一阶段或第二阶段的胰岛素反应均无影响。作者得出结论，I27L多态性与胰岛素抵抗相关，但与β细胞功能无关。这种关联的机制尚不清楚，但HNF1-α可能在调节肝糖代谢中发挥作用。

Babaya等（2003）研究了HNF1A基因多态性I27L与血脂参数，特别是血清HDL胆固醇水平的关系，在356名日本无关男性中。尽管三种基因型之间的总胆固醇和甘油三酸酯水平没有显着差异，但血清HDL胆固醇水平与该基因型显着相关（P小于0.01）。具有II基因型的受试者血清HDL胆固醇水平低，而具有LL基因型的受试者血清HDL胆固醇水平高。作者得出的结论是HNF1A基因位点与血清HDL胆固醇水平有关，并暗示I27等位基因是动脉粥样硬化的危险标志。

.0012糖尿病，胰岛素依赖，20
HNF1A，1-BP DEL，142G
吉内等（2001年）在一个患有I型糖尿病病史的家族中（IDDM20; 612520）在TCF1基因中发现了一个142delG移码突变。转染突变体cDNA后，通过蛋白质印迹分析未在COS-7细胞中检测到突变体蛋白的表达。这组作者说，这是不稳定突变型HNF1-α蛋白的第一例。报告基因分析表明该突变蛋白在HeLa和其他细胞中没有反式激活活性。TCF1基因的单倍剂量不足可能导致类似于I型糖尿病的严重形式的糖尿病。

.0013 3型年轻人的成年期糖尿病
HNF1A，GLY574SER
这种突变是由Collet等人发现的（2002）在非洲糖尿病患者中普遍存在（600496）。

Bluteau等人对肝肿瘤切除并患有家族性糖尿病的患者进行了研究（2002年）在TCF1基因中发现了一个gly574-to-ser（G574S）突变。在这种情况下，肝细胞癌发展为腺瘤（142330）。

.0014 3型年轻的成年期糖尿病
HNF1A，ARG583GLN
Bluteau等（2002年）在患有增生性肝肿瘤（142330），患有肝肿瘤切除并患有家族性糖尿病（600496）的个体中发现了杂合的种系突变，即arg583至gln（R583Q）。取代涉及高度保守的氨基酸。

.0015 3型年轻的成年期糖尿病
HNF1A，PRO112LEU
Bjorkhaug等人在带有MODY3（600496）的3代挪威家庭中（2000年）发现在所有3个受影响的成员中，HNF1A基因第2外显子的358位核苷酸发生C到T转换，导致pro112到leu（P112L）氨基酸取代。该家族的表型为轻度禁食，餐后高血糖仅通过饮食即可控制。没有观察到糖尿病相关的晚期并发症。P112L突变蛋白表现出显着降低的结​​合高亲和力HNF1结合位点和激活转录的能力。HeLa细胞中的免疫定位研究表明，P112L突变蛋白已正确靶向细胞核。Bjorkhaug等（2000年） 结论认为，P112L突变似乎通过功能丧失机制损害了胰腺β细胞功能。

徐等（2002年）在中国南方MODY家族中发现了HNF1A P112L突变。

Bjorkhaug等（2003年）发现了在挪威人群中P112L突变可能产生创始人效应的证据。

.0016 3型年轻的成年期糖尿病
HNF1A，ARG131TRP
Bjorkhaug等（2003年）在5个带有MODY3的挪威家庭中发现了HNF1A基因外显子2的C到T过渡，导致arg131到trp（R131W）氨基酸取代（600496）。据报道，这种突变来自北美和英国的家庭。单倍型分析表明可能对挪威家庭产生影响。免疫荧光研究表明蛋白质在细胞质和细胞核中的定位和积累不正确。R131W突变蛋白显示出野生型结合活性的10％至15％，转录激活水平接近野生型的50％。

.0017 3型年轻人的成熟期糖尿病
HNF1A，4-BP DEL
Bjorkhaug等人在一个带有MODY3（600496）的挪威家庭中（2003）在HNF1A基因（T196fsdelCCAA）的外显子3检测了一个新的4-bp删除。

.0018 3型年轻人的成年期糖尿病
HNF1A，IVS3，GA，-1
Bjorkhaug等人在挪威的MODY3先证者（600496）中（2003）在HNF1A基因IVS3-1G-A的内含子3发现了一个新的剪接位点突变。

.0019 3型年轻人的成熟期糖尿病
HNF1A，ALA276ASP
Bjorkhaug等人在挪威的MODY3先证者（600496）中（2003年）检测到HNF1A基因第4外显子发生新的C到A转换，导致arg276到asp（A276D）氨基酸取代。在免疫荧光测定中，突变蛋白同时靶向转染细胞的细胞核和细胞质。可以检测到野生型的30％至40％的DNA结合能力；没有证明转录激活明显减少。

.0020 3型年轻人的成年期糖尿病
HNF1A，2-BP DEL，AG
Bjorkhaug等人在一个拥有MODY3（600496）的挪威家庭的3个成员中（2003）发现HNF1A基因的外显子7（S445fsdelAG）的一个新的2-bp删除。在免疫荧光测定中，突变蛋白同时靶向转染细胞的细胞核和细胞质。可以检测到野生型的30％至40％的DNA结合能力；没有证明转录激活明显减少。

.0021 3型年轻人的成熟期糖尿病
HNF1A，SER531THR
Bjorkhaug等人在挪威的MODY3先证者（600496）中（2003）在HNF1A基因的外显子8检测了新的G对C转换，导致ser531对苏氨酸（S531T）氨基酸替换。

.0022 3型年轻人的成年期糖尿病
肾细胞癌，透明细胞，包括
肾细胞癌，染色体，包括
HNF1A，GLY92ASP
3型年轻人的成熟期糖尿病

Chevre等人 在一个带有MODY3（600496）的法国家庭中（1998）确定了在HNF1A基因的外显子1的92G-A过渡的杂合性，导致蛋白质的二聚化结构域中的从gly31到asp（G31D）取代。

肾细胞癌

Rebouissou等 在一名患有透明细胞癌和发色性肾癌的76岁妇女中（见144700）（2005）确定了G31D突变的杂合性。肿瘤样品的突变筛选仅检测到种系G31D突变。肾癌表现在同一肾脏中，另一肾脏中有单个肾囊肿。她的亲戚均无糖尿病或肾癌病史。