肾细胞癌

肾细胞肿瘤的海德堡组织学分类将肾细胞肿瘤细分为良性和恶性实质性肿瘤，并在可能的情况下将每个子类别限制为最常见的遗传异常（Kovacs等，1997）。恶性肿瘤可分为常见或常规肾细胞癌（透明细胞）。乳头状肾细胞癌；嗜铬肾细胞癌；收集导管癌，肾髓样癌；和未分类的肾细胞癌。普通或常规类型约占肾细胞肿瘤的75％，并且在遗传学上以染色体3p的高度特异性缺失为特征。乳头状肾细胞癌（参见605074）约占肾细胞肿瘤的10％。嗜铬肾细胞癌约占肾细胞肿瘤的5％。从遗传学上来说，发色团RCC的特征在于染色体1、2、6、10、13、17和21的杂合性缺失和二倍体DNA含量的组合。收集导管癌约占肾细胞癌的1％。

已证明几个基因的突变会导致家族性或散发性肾细胞癌。

Phenotype-Gene Relationships

肾细胞癌的发病率几乎是男性的两倍，是女性的两倍。在美国，白人和黑人的发病率相当。抽烟会使肾细胞癌的可能性加倍，并导致多达三分之一的病例。肥胖也是危险因素，特别是在女性中。其他危险因素包括高血压，未接受雌激素治疗以及职业性接触石油产品，重金属或石棉（Motzer等人，1996年摘要）。

肾细胞癌的遗传异质性

在HNF1A基因（142410）和HNF1B基因（189907）中发生生殖细胞突变，导致无乳头肾细胞癌出现透明细胞和发色病类型。

肾细胞癌的体细胞突变发生在VHL基因（608537），TRC8基因（603046），OGG1基因（601982），ARMET基因（601916），FLCN基因（607273）和BAP1基因（603089）中。

另请参见RCCX1（300854用于与涉及TFE3基因（染色体Xp11.2的易位相关的肾细胞癌的讨论）314310）。

有关乳头状肾细胞癌的讨论，请参见RCCP1（605074）。

肾细胞癌在其他疾病中的发生

冯·希佩尔-林道综合征（193300）是一种家族性多癌综合征，其中易感多种肿瘤，包括具有清晰细胞组织学特征的肾细胞癌和肾囊肿。子宫肌瘤和乳头状肾细胞癌易感综合症的报道（605839）。肾的髓样癌被认为是由肾髓质的收集管引起的，并且与镰状细胞性状有关（603903）（Kovacs等，1997）。肾细胞癌发生在Birt-Hogg-Dube综合征患者中（135150）。

Bertolotto等（2011）在MITF（156845）基因中发现了一个错义突变，该突变增加了有或没有恶性黑色素瘤的肾细胞癌的风险（CMM8; 614456）。

▼ 临床特征
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家族性肾细胞癌（RCC）相对罕见。报道（例如，Franksson等，1972；Goldman等，1979）表明，在诊断时平均年龄较早，在家族性病例中经常出现双侧或多发原发性肿瘤。Rusche（1953）在2个兄弟中观察到了肾上腺瘤。两者均以远处转移为首发表现，且均在诊断时均处于三十多岁时。布林顿（1960）描述了一个家庭，其中两个兄弟和一个姐姐患有肾上腺瘤。父亲死于肾脏肿瘤，母亲死于癌症。其中一名患者患有红细胞增多症，有时是高肾炎的伴奏。应当注意，组织学上类似肾上腺瘤的肾上腺瘤和小脑血管母细胞瘤是von Hippel-Lindau病的特征。小脑血管母细胞瘤也发生红细胞增多症。

Jakesz和Wuketich（1978）报告了一个有指导意义的家庭，其中3个兄弟患有双侧肾细胞癌。该指数病例还患有小脑血管母细胞瘤。作者认为von Hippel-Lindau病是根本问题。Braun等（1975）研究了3个家庭，每个家庭都患有多例肾细胞癌。似乎与HLA W17组织类型有关。

Li等（1982）回顾了9个家庭，其中2个或更多成员患有肾癌。多代人受累于5位同胞，受累于4位。诊断时的中位年龄比平常早了10年，个别患者有双侧或多灶性病变。这些是多种癌症的遗传形式的特征。没有患者患有von Hippel-Lindau病，也没有3; 8易位。

Levinson等（1990年）报道，自1961年以来，已报告28个家庭中有多例肾细胞癌，其中只有1个家庭发现体质核型异常。他们确定了另外5个家庭，其中共有12个亲属患有肾细胞癌。7名患者和5名未受影响的亲属的外周血核型无明显异常。他们建议，从30岁开始对患有多例肾细胞癌的家庭成员进行肾脏超声检查，每2或3年进行一次重复检查。这些建议与关于冯·希佩尔·林道疾病的建议相似。

伍德沃德等（2000）报道了9个亲属的家族性肾细胞癌的临床和分子研究，其中一级亲属中有2个或更多的肾细胞癌病例。与散发病例相比，家族性RCC的发病年龄较早（平均47.1，其中52％的病例年龄小于50岁）。VHL（608537），MET（164860）和CUL2（603135）基因的突变分析显示没有种系突变。伍德沃德等（2000年）得出结论，VHL，MET和CUL2基因在家族性肾细胞癌中没有主要作用。

▼ 细胞遗传学
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涉及染色体3p的易位和缺失

科恩等（1979）描述了一个家族，其中具有遗传染色体易位t（3; 8）（p21; q24）的成员易患肾癌。1名患者在部分肾切除术后残留肾脏组织中发展出癌症。一名患者患有红细胞增多症。在科恩等人报道的家庭中（1979），Wang和Perkins（1984）使用高分辨率前中期G带分析来证明断点出现在子带3p14.2（不是3p21）和8q24.1处。

由于发现了位于伯吉特淋巴瘤中8q24与14q32之间相互易位的位于8q24 的MYC基因（190080）的作用，据报道，该家族中存在8q24与3p21之间易位的类似机制由Cohen等人撰写（1979）。患有肾癌的家庭的所有10位成员都进行了易位，而没有核型正常的成员没有肾癌。另一个致癌基因RAF1（164760）已分配给3号染色体（3p25），但其在RCC中的作用（或在与182p染色体有关的小肺癌182280中）尚不清楚。哈里斯等（1986）从具有t（3; 8）（p14.2; q24.1）易位的受试者建立的细胞系中对染色体进行分类。他们发现RAF1基因易位到衍生染色体8，相反，MYC基因易位到衍生染色体3。

通过与RAF1探针的原位杂交，Teyssier等（1986年）表明，在2个3p缺失的肾癌中，癌基因已从3p25转变为3p14。通过使用粘粒克隆，哈里斯等（1986）显示，没有转移到MYC基因的31 kb 5-prime或19 kb 3-prime。Gemmill等（1989年）发现MYC周围的1.5 Mb片段不包括t（3; 8）家族性RCC中的易位断点。因此，再次，MYC似乎与RCC的开发无关。

Li等（1993）跟进科恩等人报道的家庭（1979）。在切除后1至16年，所有进行3; 8易位的5例患者均复发了肾癌。两名患有肾癌的易位携带者也患有甲状腺癌。癌症是3例患者的死亡原因。2人处于第二次缓解期。来自3个家庭成员的肿瘤始终显示出整个衍生染色体8的丢失，该染色体的片段为3pter-p14。相反，在衍生染色体3或正常染色体3和8中未检测到遗传变化。从这些发现中可以得出的一种解释是，染色体3和8的断裂点本身与肾癌无关。相反，肾癌与受影响患者肿瘤中含有von Hippel-Lindau基因（VHL）的3p末端部分丢失的趋势有关。

Ohta等（1996）指出3p14.2的200-300kb区域，包括脆弱的位点FRA3B，在多个肿瘤来源的细胞系中被纯合删除。通过覆盖该缺失区域的粘粒的外显子扩增，他们确定了人类基因FHIT（601153）表示“易碎的组氨酸三联体基因”。该基因编码一种蛋白质，与粟酒裂殖酵母的一种酶（二氮腺苷5-prime，5-三联prime-P（1），P（4）-四磷酸，不对称水解酶）具有69％的相似性。他们发现，FHIT基因座由分布在至少50 kb的10个外显子组成，其中3个5-prime未翻译外显子与RCC相关的3p14.2断裂点着丝粒，其余的外显子与该易位断裂点端粒，而内含子5在外显子中。纯合缺失的脆弱区域。在大约50％的食道癌，胃癌和结肠癌中发现了FHIT基因座的异常转录本。该基因的前3个外显子定位于着丝粒至p（3; 8）断裂，并位于该断裂与PTPRG基因的5-prime末端之间（176886）。

Pathak和Goodacre（1986）发现相互易位，涉及3p14-p13和6、8、11和16号染色体（1986）发现12个非家族性肾细胞癌中的8个染色体3的重排。ZRF等人使用RFLP（1987年）检查了18例非遗传性肾细胞癌患者的肿瘤，发现在所有11例可以评估的患者中，第3号染色体短臂上的基因座缺失了等位基因。

Szucs等（1987）描述了3p的缺失是非家族性肾细胞癌中唯一的染色体丢失。删除被认为是在3p11。肿瘤还含有t（Y； 3）。

卡洛尔等（1987）发现克隆异常影响6个透明细胞肾癌中的5个的3p21-p12区域中3号染色体的短臂。在其余情况下，适合解释的15个核型中期，其中1个在3p中缺失。

King等人在患有肾细胞癌和von Hippel-Lindau病的患者的肿瘤细胞中（1987）发现近端3p的缺失，从而为这一领域的遗传物质对RCC的发展至关重要的观点提供了支持。在25种原发性肾细胞癌中，有22种是Kovacs等人（1987）发现染色体3的畸变，3p的缺失或染色体片段向缺失的染色体3的易位。染色体3重排的断点聚集在3p13-p11.2区域。在25个RCC中的8个中，染色体3的重排是唯一的核型改变。

Kovacs和Hoene（1988）研究了患有肾癌且体质易位t（3; 12）（q13.2; q24.1）的患者。他们发现，肿瘤细胞的特征在于第3号染色体的丢失，支持了一个假设，即特定3p区段的丢失与肾癌的发展有关。

Kovacs等（1988）检查了34例散发性，非遗传性RCC患者的肾细胞癌和正常肾脏组织。在21种经细胞遗传学检查的肿瘤中，有18种在3p11.2-p13条带远端可检测到3p异常，并与另一条染色体或单体性3的片段发生不可逆转位。RFLP分析显示杂合性（LOH）丧失。作者认为，RCC可能源于“隐性癌症基因”的缺失。

Van der Hout等（1988）比较了7名RCC患者正常和肿瘤性肾切除标本中的3号染色体标记。由于所有研究位点的纯合性，三名患者没有提供信息。一名在正常组织中在3q处表现出杂合性的患者的肿瘤仍保持杂合性。在3例患者中，肿瘤在3p21时显示出短臂标记的LOH。在其中1个中，第二个短臂标记的杂合性也丢失了。在这3例患者中，有2例保留了第二个短臂标记以及长臂标记的杂合性，表明两个短臂标记的基因座之间存在染色体断裂点。

在对75例散发性非乳头状肾细胞癌的核型进行的研究中，Kovacs和Frisch（1989）发现71例患者的3号染色体异常。参见144700。3p染色体的重排是13个肿瘤中唯一的变化。在36例中发现5号染色体异常导致5q22-qter区三体性，而在34个肿瘤中观察到14q22-qter节段丢失。

van der Hout等通过研究41个匹配的肿瘤/正常肾脏组织对中的LOH（1991）将3p的共同缺失部分限制在3p24.3的THRB（190160）和3p21的D3S2之间。被认为与von Hippel-Lindau综合征和遗传性肾细胞癌有关的3p区域均在重叠缺失的最小区域之外。与某些其他类型的肿瘤不同，RCC在许多染色体上没有显示出多个等位基因缺失。LOH主要限于3号染色体。

Erlandsson等（1988）比较了文献中51例遗传性和56例散发性RCC的年龄分布。遗传性RCC的年龄-发病曲线与单发事件是相容的，而散发性肿瘤如2命中曲线所预测的那样出现。因此，与Knudson对视网膜母细胞瘤和Wilms肿瘤的最初预测相似，RCC似乎是由隐性癌基因的丢失引起的，该基因可能位于3p14.2波段。

Anglard等（1992年）发现25种细胞系3p中的LOH来源于28种信息丰富的非乳头状RCC。缺失图分析显示远端基因座D3S18在RCC系之一中的保留，进一步定位了推定的肿瘤抑制基因。

小川等（1992）发现肾脏细胞癌的染色体17p处的等位基因缺失与3p处的等位基因缺失之间呈反比关系：等位基因损失为17p的5个信息丰富的RCC中没有一个显示3p处的等位基因缺失。相反，保留17p等位基因的25个信息丰富的RCC中有17个丢失了3p等位基因。他们证明，在RCC的透明细胞类型中，在17p处的等位基因缺失很少，而在RCC的颗粒细胞类型中，在17p处的等位基因缺失更为频繁。小川等（1991）以前报道3p等位基因丢失特定于RCC的透明细胞类型。

Rodriguez-Perales等（2004年）的特征是在易位t（3; 8）（p14.2; q24.2）的家族中，与常规RCC分离的5号染色体上的5kb微缺失。在这个基因匮乏的地区，只有LRIG1（608868）位于距离断点200 kb以上的地方，在受检的任何组织中均能表达，包括正常的成年和胎儿的肾脏，零星的肾脏肿瘤以及来自该组织的肿瘤样本。先证者的家庭。作者提出，肿瘤发展的三步模型（易位，3p染色体丢失以及位于该区域内的抑癌基因突变）可能是这种常规RCC家族形式发生的生物学机制。

在对来自55个家庭的von Hippel Lindau综合征（193300）的123例患者进行的回顾性分析中，包括13例VHL基因的种系完全缺失（608537）和42例部分基因缺失（2004）观察到那些具有完全基因缺失的人中肾细胞癌的患病率反常地较低。与完全缺失相比，部分生殖系VHL缺失的患者中RCC发生频率更高（48.9％vs 22.6％，p = 0.007）。缺失作图表明，RCC的发展与HSPC300（C3ORF10; 611183）的保留具有更大的相关性），位于紧邻VHL基因端粒的3p的30-kb区域内（52.3％对18.9％，p小于0.001），表明存在一个或多个对RCC的形成和维持至关重要的基因。

卡斯康等（2007年）发现8例无RCC的VHL患者中有6例VHL基因的种系缺失较大，包括HSPC300缺失。相反，在10例具有RCC的患者中，有9例保留了HSPC300基因。对9例散发性RCC肿瘤的分析表明，所有肿瘤均保留了HSPC300等位基因。在RCC肿瘤细胞系中的研究表明，HSPC300的遗传耗竭会导致细胞骨架异常和胞质分裂缺陷，这表明肌节蛋白动力学发生改变，并表明在缺乏HSPC300的情况下，肿瘤细胞的增殖受到损害。卡斯康等（2007年）得出的结论是，HSPC300基因的缺失赋予了针对肾透明细胞癌的保护作用。

波兰等人在四十多岁被诊断出患有双侧透明细胞RCC的兄弟姐妹中（2007年）检测到体质平衡易位t（3; 8）（p14; q24.1）。这与科恩等人研究的家族中报道的移位相同（1979）和Gemmill等（1998）。波兰等（2007）报道，与以前报道的家族一样，易位破坏了染色体3p14上的FHIT基因和染色体8q24.1上的TRC8基因（603046）。FISH分析表明，肿瘤的一组二倍体和伪四倍体细胞中不存在TRC8信号。另外，在肿瘤中发现了VHL基因的杂合移码突变。波兰等（2007）得出结论，TRC8的失活可能与透明细胞RCC的发生和发展过程中的VHL突变协同作用。

易位t（2; 3）

Koolen等（1998）确定了家族性肾细胞癌病例。3代以上的4例患者发展为非乳头状RCC，其中1例被诊断为鳞状膀胱癌。细胞遗传学分析显示，所有这些患者和几个未受影响的成员均进行了平衡的t（2; 3）（q35; q21）移位。为了阐明这种新的3号染色体易位在RCC发育中的作用，Bodmer等人（1998）进行等位基因分离，杂合性丧失以及各种正常组织和原发性肿瘤样品的突变分析。他们证明了在5个孤立的肾透明细胞型肾细胞肿瘤中，易位衍生染色体3的丢失，这些肿瘤是从携带体质易位的3个家庭成员中获得的。此外，对VHL基因的分析显示，在测试的5种肿瘤中，有4种有明显的插入，缺失和取代突变。基于这些发现，Bodmer等人（1998）结论是，在这种家族性病例中，暗示了RCC发展的替代途径。与克努森（Knudson）提出的普遍接受的2击肿瘤抑制模型中的第一击相反，在这种情况下，家族易位可能是主要的致癌事件，导致携带VHL肿瘤抑制子的衍生染色体3的非分离损失。基因。另一条染色体上的VHL基因突变会导致随后的肿瘤形成。发生肾细胞癌的风险可能与der（3）染色体丢失导致的体细胞（肾脏）镶嵌症程度直接相关。

Podolski等（2001）分析了平衡的构成染色体易位，t（2; 3）（q33; q21），与波兰家庭多灶性透明细胞肾癌有关。断裂的部位与Bodmer等人报道的家族相似（1998）和Koolen等（1998）。物理图谱显示，波兰家庭中的3q中断发生在13q，可能与3q21接壤。物理作图表明2q断裂与2q31 FRA2G位点紧密端粒，与G波段分配一致。

Druck等（2001）等人在Podolski等人报道的RCC相关易位t（2; 3）（q33; q21）的染色体2q33断裂点鉴定了一个新基因DIRC1（606423）（2001）。

Bodmer等（2002年）在家族RCC相关的t（2; 3）（q35; q21）易位的染色体3q21断裂点鉴定了DIRC2基因（SLC49A4; 602773）。断点在DIRC2基因的内含子7内。由于他们在t（2; 3）阳性肿瘤细胞和一些散发的RCC病例中检测到正常的DIRC2转录本，因此他们得出结论，观察到的基因破坏可能导致单倍体功能不足，并通过这种机制导致肿瘤生长。

Van Erp等（2003年）发起了一项对所有已知的荷兰家庭的调查，这些家庭已知会分离3号染色体易位，用于发生肾细胞癌，并用于建立精确的风险评估。已检测到四个新型肿瘤：at（2; 3）（q35; q21）家族中有3个；2个肿瘤（双侧RCC）位于30岁的易位携带者中（Bodmer等，2002）；在t（3; 6）（q12; q15）家族的67岁成员中占1个（Eleveld et al.，2001）。Van Erp等（2003年）提供了7个组成性染色体3易位的RCC家族的一般特征表，以及3号染色体的示意图，显示了在157个散发性RCC中发现的93个3号染色体易位的荷兰家庭和体细胞3染色体易位的断点位置。

Bodmer等（2003年）在具有RCC和t（2; 3）（q35; q21）易位的家族中，在染色体2q35断裂点鉴定了DIRC3基因（608262）。他们确定该易位导致DIRC3-HSPBAP1（608263）融合转录本的形成。这两个基因的断裂点都是内含子，并且融合产生了一个转录本，其中DIRC3的前两个外显子取代了HSPBAP1的外显子1。假定的截短的HSPBAP1蛋白保留了其JmjC和Hsp27（602195）相互作用域，这分别与染色质重塑和应激反应有关。

为了确定携带RCC相关的t（2; 3）（q35; q21）易位的家庭的表型差异是否是由于染色体断裂点的微小差异引起的，Bodmer等人（2003年）检查了家庭中9种不同易位携带者的断点，其中包括2例患有肾癌，1例患有膀胱癌和6例未患癌症。在所有易位载体中，第3号染色体的断点与3.4 kb的缺失重合，而第2号染色体的断点与34 bp的缺失重合。在任何这些断点片段中均未检测到差异。

其他细胞遗传异常

Pathak等（1982年）报道了一名患有正常体质核型且在祖父和and父中有肾细胞癌病史的患者肿瘤细胞中获得了平衡的3; 11转运。

迈尔斯等（1988年）发现染色体7号染色体的三体性或四体性是非家族性肾细胞癌中最常见的异常，存在于19例具有细胞遗传学异常肿瘤的患者中，其中15例存在于肿瘤中。在10例病例中发现了3号染色体异常：3号染色体是三体染色体染色体； 3号染色体是三体染色体染色体。2个是单体的；超二倍体3个；和3有间质性缺失，断点从p11到p25聚集。Kovacs和Brusa（1988）发现3p或5q的断点与那些染色体臂上的脆弱位点之间没有相关性。

在一项对75例散发性非乳头状肾细胞癌的染色体核型的研究中，Kovacs和Frisch（1989）发现36例5号染色体异常导致5q22-qter区域三体性，而14q22-qter片段的丢失是在34种肿瘤中观察到。

Kuiper等（2003）从14至42岁的患者中收集了3例RCC，其中体细胞t（6; 11）（p21; q13）易位是肿瘤细胞中唯一的细胞遗传学异常。分子分析显示，第6号染色体上的TFEB基因（600744）与第11号染色体上的α基因（MALAT1; 607924）融合。α/ TFEB融合基因将TFEB基因的所有编码外显子连接到该基因的5个主要上游调控序列上。 α基因。与正常肾脏样本中的野生型TFEB mRNA水平相比，原发性肿瘤细胞中的α/ TFEB mRNA水平显着上调，导致TFEB蛋白水平显着上调。由α / TFEB融合基因编码的TFEB蛋白被有效地靶向细胞核。Kuiper等（2003）推测这导致MITF（156845）/ TFE亚家族成员的核比例严重失衡，这种失衡可能导致下游靶基因表达的变化，最终导致RCC的发展。

▼ 测绘
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非乳头状肾癌1位

Sanchez等人的功能研究表明，在 脆弱的组氨酸三联体基因（FHIT; 601153）附近的3p区域中存在抑癌基因的证据（1994），他将完整的人类3号染色体和随后的3p中心片段（包含3p14-q11区域）转移到非乳头状肾细胞癌（RCC）细胞系中。在所有实验中，在无胸腺裸鼠皮下注射微细胞杂种后，以3p为中心的片段介导了戏剧性的肿瘤抑制和肿瘤细胞死亡的快速诱导。Lott等人对抑制和未抑制的含片段微细胞杂种进行了物理定位（1998），将包含肿瘤抑制基因座的区域（称为NRC1（'非乳头状肾癌-1'））限制在3p12以内，并且与冯·希佩尔-林道综合征（193300）的基因（VHL; 608537）突变体不同。Lovell等（1999年）报道了通过微细胞介导的转移到不同组织学类型的RCC中来转移定义的中心3p片段后，RCC细胞在体内抑制了致癌性。结果表明NRC1不仅在不同类型的RCC细胞中起作用（即透明细胞，混合颗粒细胞/透明细胞和肉瘤样细胞类型），而且在乳头状RCC中也有作用，乳头状RCC是一种较不常见的组织学类型，其3p丢失杂合性（LOH）和遗传畸变的现象很少被观察到。他们还报告说，在功能基因筛选中观察到的肿瘤抑制作用与肿瘤的微环境无关，进一步支持了NRC1作为体内生长控制的更一般介体的作用。

Teh等（1997年）描述了2个亲属，1个澳大利亚人和1个法国人，其中9例为非von Hippel Lindau非乳头状透明细胞肾癌。VHL基因的突变分析和侧翼标记的连锁分析排除了VHL和3p14.2区域作为突变位点。

▼ 分子遗传学
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清水等（1990）通过微细胞融合将包含3号染色体短臂的单个染色体引入人肾细胞癌细胞系。他们观察到裸鼠体内的致瘤性受到抑制或体外肿瘤生长速率受到调节。

Gnarra等（1994年）证明了Cohen等人报道的3p26-p25染色体上的VHL基因在家族性肾癌患者的肿瘤中发生了突变（1979）；此外，一名患有体质易位t（3; 8）（p14; q24）的患病个体的肾脏肿瘤在另一条染色体上丢失了VHL基因。因此，与许多其他与肿瘤抑制基因有关的肿瘤一样，这些发现也遵循克努森2命中假说。

如前所述，Cohen等人报道了该家族中的3; 8染色体易位（1979）提出在3p潜在的透明细胞肾癌上存在一个基因座。散发性RCC中杂合性的频繁3p缺失进一步导致了一个假设，即关键的肿瘤抑制基因将位于3p14。VHL基因在3p25的鉴定为至少一些观察到的3p杂合性缺失提供了另一种解释。此外，van den Berg and Buys（1997）报道3p21区可能参与了肾肿瘤的恶性进展。在3p14内，Ohta等人（1996）鉴定了FHIT基因，该基因在其5引物非翻译区被3; 8易位中断。但是，许多发现表明FHIT在遗传性t（3; 8）家族中是不太可能的致病基因。甲状旁腺腺瘤的FHIT与高迁移率族蛋白基因HMGIC（600698）融合，这一事实是各种良性肿瘤的致病基因（Geurts等，1997）（1998年），FHIT可能是与8号染色体上备选候选基因融合的旁观者。通过使用5引物快速扩增cDNA末端（RACE），Gemmill等人（1998）鉴定了一个基因，他们称为TRC8（603046），其特性与致癌特性兼容。此外，他们在散发性肾癌中鉴定出TRC8突变。

Rebouissou等（2005）筛选了35例肾肿瘤中的HNF1A（142410）和HNF1B（189907）失活。在12个发色肾癌中，有2个检测到双等位基因HNF1B失活，这是由于种系突变（189907.0014和189907.0015）和体细胞基因缺失引起的。在这些情况下，由HNF1B调控的2个基因PKHD1（606702）和尿调节蛋白（UMOD; 191845）的表达被关闭。在13个透明细胞肾癌中的2个中，作者发现了单等位基因种系突变（142410.0001和142410.0022）HNF1A，但没有相关的靶mRNA表达抑制作用。在正常和肿瘤的肾组织中，在肿瘤亚型中存在差异调节的转录因子网络。第一组有2个相关的关联调控基因簇，分别与HNF1B，PKHD1和UMOD相关，第二组与HNF1A，HNF4A（600281），FABP1（134650）和UGT2B7（600068）相关。Rebouissou等（2005）提出HNF1B和HNF1A的种系突变可能易患肾肿瘤。此外，他们提出HNF1B可能通过控制PKHD1的表达而在发色肾细胞癌变中充当抑癌基因。

为了进一步确定透明细胞肾细胞癌的遗传学，Dalgliesh等人（2010年）通过3544个蛋白质编码基因对101例病例进行了测序，并在2个编码与组蛋白修饰有关的酶的基因中鉴定了失活突变：SETD2（612778），组蛋白H3赖氨酸-36甲基转移酶；和JARID1C（314690），一种组蛋白H3赖氨酸4脱甲基酶。他们还发现了组蛋白H3赖氨酸27脱甲基酶UTX（300128）中的突变，此前在其他肿瘤类型中已报道了这种突变。Dalgliesh等（2010年）得出的结论是，他们的研究结果突出了突变在人类癌症中的染色质修饰机制组成部分中的作用。此外，NF2（607379）在非VHL突变的透明细胞肾细胞癌中发现了突变，并鉴定了其他几种可能的癌基因。

Varela等（2011）对一系列原发性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的蛋白质编码外显子组进行测序，并报告了PBRM1（606083）中的突变是第二主要ccRCC癌症基因的鉴定，其中41％的突变被截短（92/227） ）的情况。Varela等（2011年）得出的结论是，他们的数据进一步阐明了ccRCC的体细胞遗传结构，并强调了异常染色质生物学的显着贡献。

Pena-Llopis等（2012）提供了证据证明BAP1基因（603089）可以在透明细胞肾细胞癌中充当抑癌基因。作者使用ccRCC肿瘤的全基因组和外显子组测序以及鼠肿瘤移植物的突变等位基因比率分析来确定推定的2命中抑癌基因。发现BAP1在176个肿瘤中有24个（14％）发生了体细胞突变，预计大多数突变会截断该蛋白。在具有错义BAP1突变的细胞系中，野生型BAP1的表达可抑制细胞增殖，而不会引起细胞凋亡。在该细胞系中，大多数BAP1与HCFC1共分离并结合。破坏HCFC1结合基序的突变会破坏BAP1介导的细胞增殖抑制，但不会破坏单泛素化组蛋白2A的去泛素作用。BAP1损失使RCC细胞在体外对遗传毒性应激敏感。尽管肾细胞肿瘤中BAP1和PBRM1的突变具有抗相关性，但少数合并BAP1和PBRM1缺失的肿瘤与横纹肌病特征相关。此外，BAP1丢失与高肿瘤分级有关。

Sato等人在涉及100多个病例的透明细胞肾细胞癌的综合分子研究中（2013年）确定了全范围的遗传病变，并分析了基因表达和DNA甲基化特征，以确定它们对肿瘤行为的影响。有缺陷的VHL（608537）介导的蛋白水解是透明细胞肾细胞癌的共同特征，不仅由VHL失活引起，而且由热点TCEB1（600788）突变引起，后者消除了伸蛋白 C-VHL结合，导致HIF积累。在透明细胞肾细胞癌中反复突变的其他途径和成分包括PI3K（参见171834）-AKT（164730）-mTOR（601231））信令，所述KEAP1（606016）-NRF2（600492）-CUL3（603136）装置，DNA甲基化和p53（191170）相关的途径，和mRNA加工。

Benusiglio等（2015）对35例不明原因的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）病史和至少1名受影响的一级亲属的无关患者进行了PBRM1基因测序。作者确定了1名患者的种系移码突变（606083.0001）。患者的母亲，他的妹妹和侄女也患有ccRCC，并且该突变与家庭中的疾病隔离开来。体细胞研究支持了这些发现，因为鉴定出了肾脏肿瘤中突变的杂合性缺失和蛋白质表达的缺失。

评论

Motzer等（1996年）详细审查了肾细胞癌的所有方面，包括分子遗传异常和与von Hippel-Lindau基因不同的3p基因座的证据。VHL基因与大多数透明细胞型肾细胞癌有关。

Bodmer等（2002）回顾了RCC家族和非家族病例的分子遗传学，包括VHL，MET的作用以及涉及染色体1、3和X的易位。

▼ 基因型/表型的相关性
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尽管有人建议第3号染色体上的缺失对透明细胞类型具有特异性，但Anglard等人（2003年）提出（1992年）无法发现LOH与透明或颗粒状细胞类型之间的相关性。

为了探索等位基因缺失在3p25号染色体上的作用以及8号染色体的遗传改变，Yamaguchi等人（2003年）通过使用FISH研究了这些染色体区域的遗传改变与临床病理发现（例如肿瘤大小和等级）之间的关系。他们用3p25.3-p25.1的DNA探针和8号染色体各个位置的探针检查了50例日本透明细胞肾细胞癌，特别是使用位于8q24的MYC探针（190080）。在38例患者中检出3p区域缺失（76％）；在20例患者中检出MYC增高（40％）。具有MYC增益的3p缺失显示与肿瘤大小显着相关。

▼ 生化特征
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Krambeck等（2006年）发现，在来自肾细胞癌患者的259个组织样本中，有153个（占59％）表达了B7H4分子（608162），B7H4分子是抑制T细胞活性的核心调控分子。九十四（36％）个癌症标本同时表达了B7H4和B7H1（605402），这是一个相似的分子。两种分子的表达均与肿瘤侵袭性增加和死亡风险增加有关。这些发现表明，肿瘤细胞表达这些分子可能削弱宿主免疫力并促进肿瘤进展。

江等（2006）发现IMP3的肿瘤表达（IGF2BP3；608259）与透明细胞RCC的转移密切相关。在371例局部透明细胞RCC患者中，具有IMP3肿瘤表达的患者5年无转移生存率明显低于具有IMP3阴性肿瘤的患者（I期为44％对98％； II期为41％对94％ ； 16％vs III期的62％）。IMP3表达还与5年总生存期缩短有关。这些发现被霍夫曼等人复制（2008年）他们研究了716个透明细胞RCC标本，发现716个肿瘤中有213个（29.8％）表达了IMP3，这与原发性肿瘤的晚期和等级以及其他不良特征（包括凝固性肿瘤坏死和肉瘤样分化）有关。经过多变量调整后，IMP3阳性表达仍与RCC死亡风险增加42％有关。在那些最初患有局部疾病的患者中，IMP3阳性表达与远处转移的风险增加了4.71倍相关。

江等（2008年）发现334个RCC中有40个（占12％）表达了IMP3，包括254个乳头状瘤和80个发色肿瘤。IMP3阳性表达与晚期肿瘤分期和较高肿瘤分级显着相关。对患者结果的分析表明，在317例最初患有局部疾病的患者中，有28例转移到了转移灶。33例IMP3阳性肿瘤患者中有15例（45.5％）发生了转移，而284例IMP3阴性肿瘤患者中只有13例（4.6％）发生了转移。统计分析表明，与局限性IMP3阴性肿瘤患者相比，最初局限性IMP3阳性肿瘤患者转移的可能性高10倍以上（风险比为11.38； p小于0.001），并且死亡几率几乎是后者的两倍。 。江等（2008年）得出结论，IMP3表达可用作肾细胞癌所有亚型中转移的预后生物标志物。

通过芯片分析，刘等（2009）发现SPOP基因（602650）在高达99％的人肾细胞癌中高表达，但在正常的肾组织中却没有，这表明它可能是肾细胞癌的特异性肿瘤标志物。

的癌症基因组图谱研究网络（2013）使用不同的基因组的平台和鉴定19个显著突变基因调查了超过400克透明细胞肾细胞癌的肿瘤。PI3K / AKT途径（参见164730）被反复突变，表明该途径是潜在的治疗靶点。广泛的DNA低甲基化与组蛋白3赖氨酸36（H3K36）甲基转移酶SETD2（612778）的突变有关，综合分析表明，涉及SWI / SNF染色质重塑复合物（PBRM1，606083 ; ARID1A，603024 ; SMARCA4，603254）的突变）可能会对其他途径产生深远影响。侵略性癌症表现出代谢转移的证据，包括下调三羧酸循环中涉及的基因，降低AMPK和PTEN蛋白水平，戊糖磷酸途径和谷氨酰胺转运蛋白基因上调，乙酰辅酶A羧化酶蛋白增加以及启动子甲基化改变MIR21（611020）和GRB10（601523）中的一个。在癌症基因组图谱研究网络（2013年）得出的结论是重塑细胞代谢构成透明细胞肾细胞癌复发性模式与肿瘤分期和严重程度，并提供对疾病治疗的机会，新的视图相关因素。

Li等（2014年）使用了包括全代谢谱分析和代谢基因组分析在内的综合方法，并确定FBP1（611570）在600多个检查过的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）肿瘤中被均匀消耗。值得注意的是，人类FBP1基因座位于染色体9q22上，其缺失与ccRCC患者的预后不良有关。数据进一步表明，FBP1通过2种不同的机制抑制ccRCC进程：首先，FBP1拮抗肾小管上皮细胞（推测的ccRCC细胞起源）中的糖酵解通量，从而抑制潜在的Warburg效应。在VHL中排名第二（608537缺乏ccRCC的细胞，FBP1 通过与HIF抑制域直接相互作用抑制核HIF（参见603348）功能，以催化活性孤立的方式抑制细胞增殖，糖酵解和磷酸戊糖途径。Li等（2014年）得出结论，FBP1蛋白的这种独特的双重功能解释了它在透明细胞肾细胞癌中的普遍缺失，从而将FBP1与先前鉴定出的并非在所有肿瘤中均一致突变的肿瘤抑制因子区分开来。

▼ 其他功能
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Linehan等（1989）证明从分解的肾细胞癌中去除白细胞改善了这些癌中等位基因丢失的检测。该技术在被宿主白细胞污染的其他实体瘤的等位基因缺失分析中应该是有用的。

▼ 历史
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Fairchild等（1979年）描述了一名29岁的妇女，该妇女在婴儿期患有神经母细胞瘤，在16岁时发展出肾上腺嗜铬细胞瘤，随后发生了肝复发，并被发现患有多灶性肾细胞癌。von Hippel-Lindau综合征合并有肾细胞癌和嗜铬细胞瘤，但该患者或其家人没有证据。嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤的关联似乎以前没有被注意到。Schimke等（2010年）报道了Fairchild等人报道的2位同胞（1979）他们在成年后发展为椎旁副神经节瘤，以及这些同胞的表亲，他们死于转移性肾细胞癌，并且有良性主动脉PGL病史。遗传分析确定了SDHB基因（V140F; 185470.0016）中的杂合突变，与副神经节4（PGL4; 115310）一致。有2个未受影响的家庭成员，表明外et减少或“漏泄”突变。Schimke等（2010）指出家族史在阐明这种遗传性疾病的病因学中的重要性。

▼ 动物模型
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Everitt等（1992年）描述了Eker大鼠，这是一种遗传性疾病的啮齿动物模型，其中单个基因突变使它们易患双侧多中心肾细胞癌。该疾病与von Hippel-Lindau疾病相似。在患有肾肿瘤的14岁大的雌雄大鼠中，有23％观察到脾血管增生性病变，包括血管肉瘤。在那个年龄，有肾细胞瘤的雌性大鼠中有62％患有可能是平滑肌起源的下生殖道肉瘤。在人类肾癌的大鼠模型中，Walker等人（1992）在肿瘤易感性位点发现了种系突变，导致化学致癌性易感性增加了70倍。靶向肾脏上皮细胞和间充质细胞的致癌物导致易感动物中上皮来源的肿瘤增加，但致癌物诱导的间充质肿瘤却没有增加。

所谓的Eker突变杂合的大鼠在4至12个月大时会自发产生RCC。当纯合时，该突变在妊娠9至10天时产前致命。在组织学水平上，到1岁时，几乎所有杂合子中Eker大鼠的肾癌都经历了多个阶段的发展，从早期肿瘤前病变（例如，非典型小管）到腺瘤。日野等（1993）证明电离辐射以线性剂量-反应关系诱导其他肿瘤，这表明在杂合子中，有2个事件（一个遗传，一个体细胞）是产生肿瘤所必需的，并且易感基因是抑癌基因。在Eker突变和与人类3p染色体同源的大鼠DNA序列之间未发现遗传联系，3p染色体是负责人类肾细胞癌的推定肿瘤抑制基因的推测位点。RCC衍生的细胞系中大鼠5号染色体的非随机丢失有时与大鼠染色体5q31-q33处干扰素基因基因座的纯合缺失有关。由于该基因座与Eker大鼠中的易感基因没有联系，因此它可能代表了第二个与肿瘤进展有关的抑癌基因。

小林等（1995）证明了结节性硬化症2基因（191092）的种系突变是由插入约5kb长的DNA片段引起的，该突变导致Eker大鼠中突变等位基因的异常RNA表达。除了发生肾肿瘤外，人类结节性硬化症的表型与Eker大鼠不同。