病态窦房结综合症；SICK SINUS 综合症2

有证据表明病态窦房结综合征2（SSS2）是由15q24号染色体上的心脏起搏器通道基因HCN4（605206）中的杂合突变引起的。

有关病态窦房结综合征（SSS）遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅608567。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Bacos等（1960）提出了一个家庭，其中3代的9个成员表现出节律性心动过缓，并且在生命的第四个十年中倾向于发生房颤的阵发性发作。Surawicz和Hariman（1988）提供了这个家庭的后续资料。如Bacos等人所预测（1960），后代的人从出生起就表现出缓慢的心律和规律的心律，并发展为间歇性心房颤动，并确立了房颤，需要稍后进行慢性治疗。Surawicz和Hariman（1988）发现第三代和第四代的某些成员比父母更年轻地患有症状性心动过缓，在某些情况下导致起搏器植入。第三代成员中有1人突然死亡，可能是心脏猝死。

Lehmann和Klein（1978）报告了一个大家族，其窦房结功能障碍跨越3代，是常染色体显性遗传特征。在一些受影响的成员中，智力低下的程度与鼻窦疾病的严重程度之间存在关联。在另一个在140450中描述的家庭中，近距离接触合并了。Mackintosh和Chamberlain（1979）描述了影响一个家庭的父母和两个孩子的窦房结疾病。

Beyer等（1993年）描述了一个家庭，其中一个10岁的男孩和20岁的姐姐被发现患有房颤和心律失常。他们的父亲和祖父以及曾祖母都一样。显然，这个家族与Bertram等人后来报道的家族相同（1996）。这位10岁的先证者表现出子宫内和产后心动过缓，心房颤动最早在16个月大时以心电图记录。没有明显的结构性心脏缺陷。由于严重的心律失常，晕厥后10岁时植入了永久性心室需求起搏器。自从童年以来就已知的特发性房颤在3个近亲中有记载。可以在所有受影响的家庭成员中发现导致房颤的心律失常和心前区导联ST-T改变的高级别AV阻滞，提示弥漫性全身传导异常。

Nof等（2007年）研究了无症状窦性心动过缓的4代家庭的8位患病成员和8位未患病成员。患病个体在24小时心电图上的平均心率小于55 bpm，最小心率小于36 bpm，而未患病个体的平均心率大于63 bpm，最小心率大于49 bpm。运动测试显示出正常的变时性和运动能力，并且在超声心动图上都具有正常结构的心脏。该家庭没有头晕，晕厥或心源性猝死的病史。对2个受影响家庭成员的电生理学检查证实了明显的窦房结功能障碍，并延长了平均的窦房结并纠正了其恢复时间。

临床变异

米兰诺等（2014年）报道了一个荷兰大家庭（家庭A），其中受影响的个体表现出窦性心动过缓和左心室不紧致（LVNC）。该先证者有心动过缓史，速率低至每分钟31次搏动（bpm），由于57岁的心室颤动而经历了院外心脏骤停，并植入了植入式心脏复律除颤器（ICD） 。回顾她以前的超声心动图显示LVNC。先证者有3名同胞和2名侄子，他们也患有心动过缓和LVNC。1名侄子在子宫内发现窦性心动过缓，而他和2名患病同胞由于有症状的心动过缓而植入了起搏器。此外，由于二尖瓣脱垂（MVP），先证者的同胞中有2个经历了二尖瓣重建。米兰诺等（2014年）研究了另外3个具有相似表型的家庭。她是53岁的B族先驱者，她在淋浴后虚脱后出现，心血管检查发现心动过缓，LVNC和二尖瓣粘液样变性。她在运动期间也有多形性室性早搏，后来发展为房颤。她的儿子也受到了影响。在C族中，这名74岁的先证者出现房颤和LVNC。他的两个儿子患有心动过缓和LVNC。动态心电图监测显示有1个儿子患有严重的心动过缓，包括12次停顿发作，最长持续时间为2.88秒。两个儿子还表现出左心室肥厚，室间隔为13毫米。在第四个家庭（家庭D）中，一名36岁的男子患有严重的窦性心动过缓和LVNC以及中度主动脉瓣关闭不全。他的母亲有心动过缓的起搏器，但尚无超声心动图报告。

Schweizer等（2014年）研究了一个具有窦房结功能障碍和心肌功能不全的德国4代家庭，其中索引患者是一名23岁的男子，他因晕厥导致车祸。他从小就意识到心动过缓，头晕，乏力和心。静息的心电图显示窦性心动过缓和一级房室传导阻滞，Holter监测器显示心率低至21 bpm，平均心率34 bpm。超声心动图显示LVNC和MVP。先证者的母亲和他的16岁姐姐还患有窦房结功能不全，LVNC和MVP。他已故的祖母，外公和曾祖父都有窦性心动过缓和充血性心力衰竭的病史，他们在生命的第五个十年中都接受了起搏器治疗。Schweizer等（2014年）指出，在2名最年轻的患者中，明显的小梁和MVP的存在支持了结构缺陷的先天性起源。

威猛（Vermeer）等人（2016）报道了由于HCN4基因突变而导致心动过缓，LVNC和MVP的家庭，其中7个受影响的个体中有6个也表现出升主动脉扩张。Milano等描述的患者回顾（2014）和Schweizer等人（2014年）揭示了在18例患者中升主动脉的扩张，这些患者的影像质量足以进行评估，总检出率为77％。多元回归分析表明，与对照组相比，HCN4突变携带者的主动脉直径具有明显更大的年龄相关性增加，Vermeer等人（2016）建议在HCN4突变携带者中监测主动脉直径。

▼ 分子遗传学
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Schulze-Bahr等在一名66岁的患有明显窦性心动过缓（41 bpm）和间歇性房颤的妇女中，发生严重的晕厥发作（2003）确定了起搏器通道基因HCN4中1bp 缺失的杂合性（605206.0002）。家族史不明显，在她的三个未受影响的孩子或362个对照染色体中未发现该突变。

Ueda等在一名43岁晕厥和24小时心电图显示严重心动过缓（平均39 bpm）的妇女中，心脏骤停40秒，随后出现多形性室速和足尖扭转（2004年）确定了HCN4基因突变（D553N；605206.0003）的杂合性。患者的静息心电图显示平坦的T波和670 ms的QTc。在她受影响的姐妹和儿子中也发现了这种突变，但是在380个对照染色体中却没有这种突变。

Milanesi等（2006年）在52例心动过缓患者中筛选了HCN4基因，并在意大利3代无症状窦性心动过缓患者的受影响成员中发现了一个突变（S672R; 605206.0001）。

Nof等人在一个无症状窦性心动过缓的4代家庭的8个受影响的成员中（2007）确定了HCN4基因的杂合突变（G480R；605206.0004）。在8个未受影响的家庭成员或100个不相关的对照染色体中未发现该突变。

Schweizer等（2010年）筛选了416例心律不齐患者中7个候选基因的突变，并确定了一名45岁的德国女性，患有明显的窦性心动过缓，其杂合子在HCN4基因中插入了13个碱基（605206.0007）。谱系分析确定了另外7个有心动过缓和窦性心律不齐的家庭成员，他们在插入时也是杂合的。Schweizer等（2010）指出，突变携带者表现出完整的能力，根据生理需要加快心率，并指出这些患者没有结构性心脏异常。但是，Schweizer等（2014年）重新评估了5个受影响家庭成员的心脏形态，并观察到，尽管保留了左心室射血分数并且没有明显的结构异常，但综合超声心动图和/或心脏磁共振成像显示所有5例患者的双室超小梁和二尖瓣脱垂。

在一个患有心动过缓和LVNC的荷兰大家庭中，Milano等人（2014年）进行了外显子组测序，并发现了与疾病完全隔离的HCN4基因（G482R；605206.0008）的错义突变的杂合性。对另外3个伴有心动过缓和LVNC的家族的HCN4基因进行分析，发现2个突变为杂合性：2个家族的受影响成员中有一个Y481H替代（605206.0009），它们表现出共同的祖先单倍型，A414G突变（605206.0010）第三家庭的受影响父亲和两个儿子。在500个荷兰对照或公共变体数据库中未发现该突变。来自所有4个家族的先证者在13个LVNC相关基因中的突变均为阴性。

Schweizer等人在德国母亲和2名患有窦房结功能障碍的儿童中，LVNC和MVP（2014年）分析了79个与心肌病和心律不齐相关的候选基因，并确定了HCN4基因中G482R突变的杂合性。另外，母亲是纯合子，而两个孩子是杂合子，其CSRP3基因的意义不明（W4R；参见600824.0001）。作者指出，这种变异不太可能是导致心脏非紧缩表型的主要原因，但建议其可能做出一些贡献。筛选了另外85个不相关的先证者队列，再发现2个HCN4中具有杂合突变的先证者：1是Schweizer等人先前研究的德国家族的先证者（2010年）具有13 bp的插入片段（请参见605206.0007），其中1例患者为散发性HCN4错义突变。后两个患者或其家属均未出现CSRP3 W4R变异体，所有具有HCN4突变的患者均表现出LVNC和MVP。

在一个有窦性心动过缓，LVNC，MVP和升主动脉扩张的家庭中，Vermeer等人（2016）在HCN4基因中鉴定了Y481H突变。分析了46个与心肌病相关的基因和15个与主动脉扩张相关的基因，未发现其他突变。威猛（Vermeer）等人（2016）回顾了多模态成像研究，该研究可从先前描述的HCN4突变患者中获得（Milano等，2014；Schweizer等，2014），并在18例经过充分研究的患者中检测到升主动脉的扩张，以进行整体检测率达77％。