血小板-内皮细胞粘附分子1

PECAM1是免疫球蛋白（Ig）超家族的成员，在循环血小板，单核细胞，嗜中性粒细胞和特定T细胞亚群的表面表达。它也是内皮细胞胞间连接的主要组成部分，据估计该分子最多可聚集一百万个分子。由于这种细胞表达模式，PECAM1涉及多种功能，包括白细胞的跨内皮迁移，血管生成和整联蛋白激活。Ig超家族介导细胞粘附（例如NCAM1（116930），ICAM1（147840）和VCAM1（192225））或抗原识别（例如，免疫球蛋白，T细胞受体和MHC分子）。另外，还已经认识到包含30个成员的亚组，其特征在于在其胞质结构域内存在1个或更多个基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序（ITIM）。PECAM1在其胞质结构域内具有6个ITIM，是该亚家族的成员（Newman综述，1999）。

细胞遗传学位置：17q23.3
基因座标（GRCh38）：17：64,319,414-64,413,843

▼ 克隆和表达
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纽曼等（1990）证明了血小板完整性膜糖蛋白，CD31骨髓单核细胞分化抗原和富含细胞间连接的内皮细胞蛋白之间的免疫学特性。130 kD的翻译序列包含6个细胞外免疫球蛋白样结构域，1个跨膜结构域和1个胞质结构域，与免疫球蛋白超家族的细胞粘附分子（CAM）亚组最相似。

▼ 测绘
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使用基于PCR的体细胞杂种分析，Gumina等（1996）将 PECAM1定位到17q23-qter区域的17号染色体。通过荧光原位杂交，他们将PECAM1基因座专门分配给了17q23。在血小板和内皮上表达的几个粘附分子也位于17q。Xie and Muller（1996）通过荧光原位杂交将Pecam1基因定位到小鼠6号染色体F3-G1区。

▼ 基因功能
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Newman（1997）综述了PECAM1的生物学特性及其在血栓形成，止血，免疫和炎症反应中作为粘附受体的作用。

定义不明确的次要（即除HLA以外）组织相容性抗原引起的移植物抗宿主病（GVHD；请参见614395）是骨髓移植接受者中的一个严重问题。Behar等（1996）有理由认为，次基因座同种异体抗原的可能部位是血管内皮细胞的细胞表面，这是与移植组织及其宿主的首次接触点。他们在编码此类细胞表面分子的基因中寻找多态性，以鉴定新的同种异体抗原系统。他们选择CD31进行研究，因为它在血管内皮细胞，骨髓干细胞，血小板和大多数循环白细胞上组成性表达。他们发现了2个胞外域的序列变异，并确定了CD31的多态性，该多态性与使用抗CD31单克隆抗体的表型分析结果以及接受骨髓移植的患者中急性GVHD的发生有关。

Kroll等（2000年）分析了5名在服用卡巴咪唑后出现药物诱导的免疫性血小板减少症的患者的血清。与奎尼丁引起的血小板减少症患者相比，这些患者的血小板减少症相对较轻。在这些患者的血清中以及在奎尼丁诱导的血小板减少症患者的20个血清中均证实了与PECAM1的反应性。作者得出结论，PECAM1是药物诱导的免疫性血小板减少症的重要靶糖蛋白。

琼斯等（2001年）提出的证据表明，PECAM1充当血小板-胶原蛋白相互作用的生理负调节剂，可能对胶原蛋白表面血小板血栓的生长产生负面影响。

为了揭示活细胞的主动排斥力并寻求凋亡细胞的特异性捕获或“束缚”，Brown等人（2002）研究了在流动条件下活细胞和凋亡白细胞的巨噬细胞结合。布朗等（2002年）发现CD31在活白细胞上的同源连接在低剪切下促进了其活跃的，温度依赖性的“脱离”，而这种CD31介导的脱离在凋亡的白细胞中被禁用，从而促进了垂死细胞的紧密结合和巨噬细胞的摄取。布朗等（2002年）有人提出CD31是细胞表面分子的一个例子，它通过传递分离信号来防止吞噬紧密结合的活细胞的吞噬细胞，并改变细胞凋亡的功能，促进垂死细胞与吞噬细胞的束缚。

Mamdouh等（2003）证明在内皮细胞的细胞边界的质膜正下方有一个膜网络，该网络以一定间隔连接到连接表面。PECAM1是一种必需的膜蛋白，在跨内皮迁移或透血作用中起着至关重要的作用，它位于该隔室中，并沿内皮细胞边界均匀地组成性循环。然而，在跨内皮迁移过程中，回收利用的PECAM被靶向到单核细胞在迁移过程中穿过的连接部分。此外，Mamdouh等（2003年）结果表明，用抗PECAM的抗体阻断跨内皮迁移可特异性阻止该膜向白细胞迁移区的募集，而不会影响本构膜的转移。

Tzima等（2005）研究了整合素激活上游的途径（见192975），导致血管内皮细胞中的流体剪切应力反应。他们发现直接传递机械力的PECAM1，起衔接子作用的血管内皮细胞钙黏着蛋白（601120）和激活磷脂酰肌醇3-OH激酶的VEGFR2（191306）构成了机械感官复合体。这些受体在一起足以赋予异源细胞血流响应能力。为了支持该途径在体内的相关性，Pecam1基因敲除小鼠未激活扰动血流区域的NF-κB（见164011）和下游炎症基因。因此，Tzima等（2005年）结论认为，该机械传感途径是动脉粥样硬化最早已知事件所必需的。

通过流式细胞仪和免疫沉淀分析，Sachs等（2007）确定PECAM1是CD177（162860）的异质结合伴侣。表面等离振子共振分析表明，这种相互作用是阳离子依赖性的，并涉及PECAM1的异相域。在存在针对CD177或针对PECAM1的结构域6的单克隆抗体的情况下，表达CD177的单核细胞无法粘附于PECAM1。抗体还抑制嗜中性粒细胞的跨内皮迁移。

Bayat等（2010年）注意到PECAM1中的3个连接的SNP编码Ig域1（leu98至val； L98V），Ig域6（ser546至asn； S546N）和胞质多曼（arg643至gly； R643G）内的氨基酸取代，产生2个主要称为LSR和VNG的同工型。通过筛选人类血管内皮细胞（HUVEC）和嗜中性粒细胞，他们证实了3个SNP均以阻断方式遗传，检测到VNG纯合子，LSR纯合子和VNG / LSR杂合子。流式细胞仪表明两种变体均以相同的水平表达，并且它们的HUVEC具有相同的渗透性。中性粒细胞中CD177的水平是可变的，并且CD177通过表达LSR的HUVEC迁移的速度明显快于表达VNG的HUVEC。表达LSR的HUVEC的ITIM磷酸化程度也降低。Bayat等（2010年）提出，以等位基因特异性的方式，嗜异性PECAM1 / CD177相互作用会影响PECAM1的磷酸化状态，以及内皮结的完整性和中性粒细胞的迁移。

Bixel等（2010年）发现针对小鼠Cd99的抗体（313470）或Pecam1在体外将嗜中性粒细胞捕获在内皮细胞之间。相比之下，发炎的cremaster的电子和三维共聚焦显微镜显示，针对Cd99或Cd99l2的抗体（300846）或Pecam1基因缺失导致体内嗜中性粒细胞在内皮细胞和基底膜之间而不是在内皮细胞之间蓄积。针对Cd99或Cd99l2的抗体与Pecam1缺乏症相结合，在2种不同的炎症模型中导致对白细胞外渗的累加抑制作用。Bixel等（2010年）得出的结论是CD99和CD99L2的作用孤立于PECAM1，但在血透过程中位于同一位置，即在内皮细胞和基底膜之间。

▼ 动物模型
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Wu等（2009年）发现Pecam1基因敲除小鼠的股骨和胫骨长骨中的小梁骨体积和小梁数量明显减少。对来自Pecam1基因敲除小鼠的骨髓进行的体外分析显示，破骨细胞的数量和大小增加，在牙本质基质上的骨吸收增强，并且对巨噬细胞Csf（120420）和Rankl（TNFSF11; 602642）过敏。来自野生型骨髓的破骨细胞样细胞表现出Pecam1，Syk（600085）和Shp1（PTPN6; 176883）之间的相互作用），而在Pecam1基因敲除细胞中缺乏这些相互作用会导致Syk激酶和/或磷酸酶失调，并导致Syk酪氨酸磷酸化增加。将Pecam1基因敲除的骨髓移植到野生型小鼠中也导致小梁骨丢失。Wu等（2009年）得出结论，Pecam1缺乏症通过改变Shp1的定位和活性对骨生物学产生严重影响，从而导致破骨细胞生成和造血功能失调。

Ma等（2010）表明，Cd31-/-小鼠接种小鼠膀胱癌后可控制肿瘤的生长，而野生型小鼠则无法控制肿瘤的生长。在Cd31-/-小鼠中，同种异体移植排斥也被加速。Cd31相互作用的丧失导致原代克隆扩增增强，杀伤能力增强，T细胞的调节功能减弱。流式细胞仪分析表明，在Cd31连接后，tyr493处的Zap70（176947）磷酸化被部分但始终抑制。Cd31信号转导也可以预防细胞死亡并诱导抗凋亡Erk（参见MAPK3；601795）介导的途径。Ma等（2010年）结论认为，CD31作为T细胞反应的非冗余协同调节因子具有独特的作用。他们提出，在调节克隆扩增的大小的同时，T细胞，树突状细胞和内皮对CD31的选择性表达可能会降低效应T细胞对这些细胞的细胞毒性。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001血小板-内皮细胞粘附分子1多态性
PECAM1，LEU125VAL
通过直接测序来自21名正常受试者的CD31的cDNA，Behar等人（1996年）确定了一个单一的多态性，CTG到GTG，导致leu125到val取代。他们指定了所得的等位基因CD31.11（野生型）和CD31.V。在总共研究的163个受试者中，CD31.L纯合子（0.30），CD31.V纯合子（0.28）和CD31.L / CD31.V杂合子（0.42）的频率非常适合Hardy-Weinberg平衡。在移植接受者中，有71％的急性GVHD接受者的CD31基因型与供者的基因型不同，相比之下，没有GVHD接受者的比例为22％（P = 0.004）。