蛋白C缺乏症；C蛋白缺乏致血栓形成

杂合蛋白C缺乏症的特征在于复发性静脉血栓形成。但是，许多患有杂合病的成年人可能没有症状（Millar等，2000）。蛋白C含量降低的个体通常被称为I型缺乏，而功能正常的蛋白含量正常的个体被称为II型缺乏（Bertina等，1984）。

获得性蛋白C缺乏症是由针对蛋白C的抗体的发展引起的临床相似疾病.Clouse and Comp（1986）综述了蛋白C的结构和功能特性，并讨论了遗传性和获得性蛋白C缺乏症。

数字符号（＃），则使用该条目，因为常染色体显性遗传性血栓形成是由于蛋白C缺乏症（THPH3）通过在PROC基因（杂合突变造成612283）上2q14染色体。

另请参见由于蛋白C缺乏引起的常染色体隐性血栓形成性血栓形成（THPH4; 612304），这是由PROC基因纯合突变引起的更严重的疾病。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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格里芬等（1981）报道了一个22岁的白人男子，患有复发性血栓性静脉炎并发肺栓塞。他56岁的父亲因24岁的小腿受伤，43岁的脑血管意外和45岁的心肌梗塞而患有血栓性静脉炎，并伴有肺栓塞。父亲的叔叔自20岁起患有血栓性静脉炎和肺栓塞复发。祖父的祖父因马摔倒导致的腿部受伤而在卧床后突然肺部浸润，死于45岁。父亲的曾祖父意外死于脑血管意外，享年61岁。通过劳雷尔火箭技术通过免疫学方法确定的，泌乳者，父亲和父亲的血浆蛋白C抗原水平降低，为正常人的38％至49％价值观。

Bertina等（1984）和Barbui等（1984）报道了正常的蛋白C抗原水平和蛋白C的低功能活性之间的差异的家庭。后者的先证者是一名28岁心肌梗塞的人，其后发生了严重的血栓性发作，包括脑血栓性静脉炎，并且两者均表浅。和腿部深静脉血栓形成。尽管该家族中没有其他成员有血栓形成史，但父亲也被发现蛋白C的功能活性降低。免疫电泳研究显示该蛋白的异常迁移模式，作者称之为“蛋白C贝加莫”。

Horellou等人使用免疫学和功能分析方法（1984）确定了来自9个法国C蛋白缺乏症家庭的22名患者。6例无症状，15例有静脉血栓栓塞病史，1例有动脉血栓栓塞病史。第一次血栓形成发作的平均年龄为24.1岁。五名患者（56％）没有沉淀。一名严重C蛋白缺乏症的患者在开始口服抗凝治疗后不久就出现了皮肤坏死。家族史提示缺陷的常染色体显性遗传。

Israels和Seshia（1987）描述了一个17岁大的患有杂合蛋白C缺乏症的女孩的中风。

在一个新英格兰的大家族中，Bovill等人（1989年）发现血栓栓塞性疾病和杂合蛋白C缺乏症之间有很强的统计相关性。另一方面，他们在许多缺乏蛋白C的家庭成员中未发现血栓栓塞表现，表明杂合蛋白C缺乏症以外的其他因素在临床表达中必须发挥重要作用。

Berdeaux等（1993年）描述了来自3个家族的11个受试者，他们患有功能障碍的C蛋白或II型缺乏症，其特征是C蛋白活性与抗原含量相比成比例地下降。在他们自己的系列中，11例患者中有4例是有症状的。他们将这些受试者的发现与67名报告的患者（包括39例有症状和28例无症状，蛋白C缺乏症）的患者进行了比较。

在荷兰的一项研究中，Allaart等人（1993年）发现同一家庭中77个杂合子和84个对照的无血栓形成生存率存在显着差异：到45岁时，50％的杂合子和10％的正常亲属有静脉血栓栓塞的表现。血栓事件在患者固定不动超过一周或接受手术的年份中更常见。在杂合子中，所有首次发作的50％和静脉血栓栓塞复发的65％中没有发生手术或妊娠等诱发因素。

获得性蛋白C缺乏症

使用电免疫测定法，Mannucci和Vigano（1982）在与血栓形成趋势增加相关的条件下评估了获得性蛋白C缺乏症。

Mitchell等（1987）描述了致命性血栓形成，其与蛋白C抗体的发展有关。获得性非孟德尔自身免疫表型还因其他几种疾病而闻名，包括营养不良性大疱性表皮松解症（226600），血友病A（306700），遗传性血管性水肿（106100）和von Willebrand病（请参阅193400）。

Gruppo等（2000年）报道了一个患有获得性C蛋白缺乏症的20个月大儿童，他在接受丙戊酸治疗癫痫发作时中风。他们对20名接受丙戊酸治疗的儿童和20名接受其他抗惊厥药的儿童进行了研究，发现在接受丙戊酸的儿童中，高达45％的儿童的蛋白C水平降低至正常水平的5％以下。

▼ 其他功能
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Pabinger等（1986年）描述了杂合蛋白C缺乏症患者脚趾的香豆素相关性出血性皮肤坏死。并发症发生在香豆素治疗的第4天，并伴有肝素有效的静脉抗凝治疗。家庭研究显示，在两个有血栓栓塞性疾病史的妇女中，Proposita的两个姐妹中蛋白质C缺乏。Pabinger等（1986）注意到3较早的报告关于此并发症。

康兰等（1988年）描述了一个II型蛋白C缺乏症的家庭，其中先证者同时发生了华法林诱导的皮肤坏死和双侧肾上腺出血。肾上腺出血表现为腹痛，低血压和低钠血症，并经腹部超声检查证实。

在8名Legg-Perthes病患者中（150600），Glueck等人（1994）发现了3例C蛋白缺乏症。这些患者来自以前没有诊断出的蛋白C缺乏症的亲戚。在这3个亲戚中，有1个中有6个缺乏C蛋白的家庭成员，其中有4个成年人血栓形成事件。在8例患者中，有1例发现蛋白S缺乏症（612336）。他的哥哥在43岁时患有肠系膜静脉血栓。其他4例患者的蛋白C，蛋白S和抗凝血酶III正常，但其中1例纤维蛋白溶解不足，未能提高组织纤溶酶原激活剂的活性（PLAT; 173370））在100 mm Hg静脉阻塞10分钟后。除他们的Legg-Perthes病外，这8名患者均无静脉血栓形成的证据。Glueck等（1994年）表明，血栓形成症导致股骨头的血栓性静脉闭塞，继而导致以Legg-Perthes病为特征的静脉高压和骨死亡。

Debus等（1998年）发现24名患有孔脑病的儿童中有6名（见175780）蛋白C缺乏，其中1名血栓形成家族史为阳性。十名儿童有其他血栓形成前疾病，包括V因子莱顿（188055），蛋白S缺乏症和家族性血清Lp（a）浓度升高（152200）。作者得出结论，蛋白C缺乏在先天性脑囊肿的病因中起着重要作用，但还应考虑其他假定的相互作用因素，例如围产期感染，胎盘功能不全和胎儿心律不齐。

▼ 生化特征
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饭岛等（1991年）在一名60岁复发性血栓形成的男子中发现了一种异常的C蛋白。抗凝蛋白C的活性降低到正常水平的一半，但总抗原蛋白水平却在正常范围内。免疫电泳研究显示异常模式。进一步的研究表明，患者血浆中一半的C蛋白在γ-羧基谷氨酸（Gla）结构域或其相关结构中功能异常。发现另外四个家庭成员具有相同的蛋白质C异常，但均无症状。该蛋白质被称为“ C蛋白米子”。

▼ 测绘
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通过研究11种蛋白C缺乏的杂合子，Rocchi等（1985年，1986年）发现联动2号染色体。

▼ 分子遗传学
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在2个蛋白C缺乏的无关家庭的受影响成员中，Romeo等人（1987）等人在PROC基因中分别鉴定出2个不同的杂合突变（612283.0001和612283.0002）。受影响的个体显示出蛋白质C的酶和抗原水平均降低了50％。

Reitsma等（1993）提供了导致蛋白C缺乏的突变的列表，包括总共67种不同的单个碱基对替代。在这些中，有29个（43％）发生在CpG二核苷酸中，并且是从C到T或G到A的转变，与甲基化介导的脱氨模型兼容。Reitsma等人（ 1995年）提供了关于PROC突变的1995年更新（1995）。Reitsma（1996）指出，该数据库的1995年更新包括331个条目，描述了160个独特的突变事件。

▼ 基因型/表型的相关性
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Koeleman等（1994年）发现，与仅伴有任一缺陷的患者相比，因子V莱顿突变（R506Q；612309.0001）和蛋白C基因突变的杂合子携带者具有更高的血栓形成风险。Hallam等在120名无亲缘关系的瑞典/丹麦蛋白C缺乏症患者中（1995）发现与健康对照组相比，V Leiden等位基因的频率显着增加。但是，这在缺乏蛋白C的英国人群中没有发现。Hallam等（1995年）得出结论，因子V Leiden的相干性不太可能是蛋白质C缺乏症患者是否会受到临床关注的唯一决定因素。

Gandrille等（1995年）在113位蛋白C缺乏症患者中有15位（14％）和113位健康对照者中有1位（1％）检测到V R506Q因子突变。R506Q突变的等位基因频率在杂合蛋白C缺陷患者和PROC基因中未发现突变的蛋白C缺陷患者之间存在显着差异。结果表明，尽管大多数有症状的蛋白C缺乏症患者尚需确定其他继发性遗传危险因素，但仍有大量的血栓形成性患者具有多种遗传危险因素。作者得出结论，因子V基因异常可以帮助解释大约14％的患者中蛋白C缺乏的临床表达。

▼ 人口遗传学
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Rocchi等（1986）引用在荷兰由于蛋白C缺乏导致血栓形成的频率为1/5000。

▼ 动物模型
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莱等（2005）生成表达正常蛋白C水平的1％至18％的小鼠模型。小鼠发展为血栓形成和炎症，其发作和严重程度差异很大，并且强烈依赖于血浆蛋白C水平。产妇蛋白C对于维持产后7.5天以上的妊娠至关重要。莱等（2005）提出蛋白质C可能调节滋养细胞入侵过程中的凝血和炎症的平衡。