这些与PD-1相关的“灵魂拷问”，胡洁教授一口气回答全了
创专栏感言：21世纪，医学发展日新月异，近些年肿瘤治疗水平呈飞跃式进步，抗癌新方案层出不穷。为了能让国内肿瘤患者和医生能第一时间跟进全球肿瘤治疗最新进展，深入学习顶级专家诊疗思路，特创此专栏。今天第一篇，就以目前火热的PD-1免疫治疗作为开头，教各位如何正确用好这款抗癌新武器。
新型免疫治疗备受医生和患者的青睐，不过这款新药步入临床不过几年，医生及患者在临床使用过程中难免会遇到许多疑惑和误区。为了解决临床实践中常见的问题，医学界特邀复旦大学附属中山医院胡洁教授针对PD-1/PD-L1免疫治疗的临床使用技巧和常见问题进行详细解答，胡洁教授将结合实际临床诊疗经验，教大家怎么把免疫治疗用好。
多种免疫新药扎堆上市，
肺癌患者应该选哪一种？
免疫检查点抑制剂（ICI）是免疫治疗的一种类型，包括PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗等，它的研发成功和临床成果是近几百年肿瘤的一个里程碑式突破。在肺癌诊疗中，ICI在近年更是获得了多项国内的适应证批准，应用人群越来越广泛：
1.非小细胞肺癌（NSCLC）：四大PD-1/PD-L1的用法
①对于无驱动基因突变（EGFR/ALK）的晚期患者，无论是鳞癌或非鳞癌，一线治疗（初始）可以选择PD-1抑制剂单抗联合含铂双药化疗。
②对于肿瘤细胞PD-L1表达阳性（≥1%）的驱动基因阴性晚期患者，尤其是PD-L1高表达（≥50%）的患者，可以在一线治疗选择PD-1抑制剂单抗单药治疗。
③对于局部晚期（III期）不可手术切除的患者，在同步放化疗结束并达到稳定或缓解后，可以使用PD-L1单抗度伐利尤单抗进行巩固治疗一年。
④对于一线治疗未使用免疫治疗且进展的患者，无论病理类型和PD-L1表达高低如何，基于以中国人群为主的CheckMate 078研究结果，这些患者均可以从二线纳武利尤单抗治疗中得到总生存期（OS）的获益 。
2.小细胞肺癌（SCLC）：PD-L1单抗抢占一线
对于广泛期SCLC患者，国内已经获批PD-L1单抗+化疗的一线治疗适应证。
肺癌患者该如何选择合适的ICI，国内外有很多不同药企研发的PD-1/PD-L1单抗，这些不同厂家的药物所获批的适应证和临床应用方式也有差异，目前中国在晚期NSCLC一线治疗中获批的药物是帕博利珠单抗（包括单药或联合使用）以及卡瑞利珠单抗（联合化疗），在III期NSCLC获批的是度伐利尤单抗，在晚期NSCLC二线治疗获批的是纳武利尤单抗；在广泛期SCLC一线治疗获批的是阿替利珠单抗+化疗。国内患者应该根据国内已获批的适应证来选择药物，除了有较充足的医学证据外，根据适应证用药还能享受慈善优惠活动。
免疫治疗与EGFR/ALK水火不容？
可能未必！
▍临床实践情况
在中国NSCLC患者中，驱动基因发生率要高于欧美人群，很大一部分国内患者会出现EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET14等基因通路改变，这些患者必须以迭代的靶向药物作为前线治疗方案。
靶向治疗终究难以避免耐药，这时能不能选择免疫治疗？我自己就碰到过两个案例。
一例晚期NSCLC患者，KRAS突变阳性，PD-L1高表达（80%），一线治疗使用培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗达到部分缓解（PR），随后出现胸膜转移进展、胸腔积液增多和肺内小结节转移。该患者在二线治疗使用PD-1单抗，目前治疗持续时间已经达到2年，肿瘤出现明显的PR。
另一例是EGFR 19del阳性的晚期NSCLC，经一线EGFR抑制剂治疗后出现骨和肝转移，耐药后肝活检未发现T790M突变，有TP53等其他基因的突变，PD-L1表达为70%。当时患者的体能状态较好，在二线治疗选择PD-1单抗+铂类化疗，目前正在使用PD-1单抗单药维持治疗，无进展生存期（PFS）已经达到了1年，肿瘤继续维持在PR状态。
因此，对于EGFR突变患者，在靶向药物耐药后若未出现可靶向治疗的继发性突变，若PD-L1为高表达，我认为在患者充分知情和愿意承担经济消费的情况下，ICI可以给患者带来多一种治疗选择。
▍现有治疗证据
从目前的循证医学证据来看还未有明确的答案，不过针对这类人群的免疫联合化疗大型研究的入组刚刚结束，结果值得期待。现有的证据为IMpower150研究中的亚组结果，数据显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（抗血管生成药物）+双药化疗治疗EGFR/ALK阳性患者的生存结果从指趾上看要优于未使用免疫治疗组，但是基于样本量较小未展现出显著性统计学差异。
另外，从真实世界研究结果来看，我们可以得出以下三点初步结论：
①不同驱动基因阳性NSCLC患者使用免疫治疗的疗效存在差异，BRAF和KRAS突变相对较好，EGFR突变疗效较差。
②同为EGFR突变患者中，非经典突变（19del/L858R之外）使用ICI的疗效要优于经典突变。
③EGFR突变患者在靶向药耐药后，若PD-L1表达为阳性，使用ICI单药治疗才能有PFS的获益，PD-L1表达阴性患者的获益不明显。
此外，我们还需要更多的疗效预测因子，来筛选出合适的驱动基因突变人群来选择免疫治疗。未来，可能还是要使用免疫联合治疗方案，以及根据不同耐药模式等因素来选择不同的免疫治疗方式。有一点要提醒的是，将免疫治疗往一线推进去与靶向药联合治疗EGFR/ALK阳性患者并不合适，容易引起严重不良反应增多，因此初始治疗的免疫联合靶向方式目前并不做推荐。
不同人群的用法有讲究，
有些患者切勿乱用！
▍真实世界特殊人群的疗效
与经严谨设计、执行的临床研究不同，影响真实世界治疗效果的因素更加复杂，被临床研究排除在外的特殊人群如老年人、体能评分差、有免疫相关疾病史等NSCLC患者使用免疫治疗的疗效及安全性是大家关心的问题
目前，我们需要更多的中国真实世界数据来指导临床用药。不过，只要患者不属于ICI治疗禁忌症，患者在需要使用ICI时一般都是可以用的。
从一项发表在JAMA Network Open的荟萃分析结果来看，在对23760例肿瘤患者的数据进行分析之后，发现患者的年龄和体能情况（ECOG评分）与免疫治疗获益不存在强联系，并不影响ICI的疗效。
无论是来自国内外的临床研究、真实世界研究或荟萃分析，结果都一再证实ICI的疗效和安全性与年龄无显著差异，且在不同的PD-1单抗之间都得出这样的结果。不过，在使用免疫+化疗治疗老年患者时，我们要注意其不良反应的发生，由于老年人的生理代偿能力不如年轻人，因此这时我们临床医生要重点考虑的是ICI基础上还该不该联合上化疗，化疗的使用周期多长等问题。
此外，免疫治疗虽然可引起特殊的免疫介导性毒性，但是从严重程度上来说要比化疗更轻，3级及以上的不良反应发生率更低。因此在老年患者中，ICI的适用范围可说是比化疗更大，特别是对于无法耐受化疗的老年患者，ICI反而时可作为选择的药物之一。
▍这些患者应慎用
我想提醒的是，如果患者具有自身免疫系统相关疾病且未得到完全控制，仍在使用糖皮质激素，是不适合使用ICI治疗。此外，存在活动性感染患者在短期内使用ICI可能也会带来不良后果，还有就是器官移植患者本身会服用免疫抑制的药物，使用ICI可能也是弊大于利。另外，乙肝病毒DNA测定超过500IU/ml的患者应该现接受抗病毒治疗，稳定以后才有机会重新评估接受ICI的可能性。以上这些禁忌症都是我们在临床上使用时要严格把握的。
PD-1单抗的入脑效果到底如何？
有脑转移患者本身的预后会差于无脑转移患者，但是从多项研究的亚组分析结果告诉我们，无论NSCLC患者有无脑转移，ICI治疗的效果都优于化疗。这意味着有脑转移的患者同样可以从ICI获益。ICI控制颅内病灶的机制可能与化疗、靶向有区别，免疫效应活化的是CD8+T淋巴细胞，同时颅内的其他细胞也能分化成免疫类型细胞，这也是我们今后可以进行探索的领域，不过从临床研究结果来看，ICI确实能让脑转移患者获益。
免疫治疗的独特现象
——超进展、假性进展和免疫毒性
▍疗效评估有别化疗、靶向，应分清真性进展或假性进展
与其他药物不同，免疫药物具有独特的作用机制，因此在评估指标和临床症状观察上也有侧重或不同的地方。目前对于免疫治疗的疗效评估，还是按照统一的RECIST标准，而iRECIST则作为参考。
与化疗、靶向治疗不同的是，免疫治疗时可能会出现超进展（肿瘤突然加速进展）或假性进展（肿瘤表现为先增大，后缓解）。我们可以结合实验室检查、患者症状和体征来进行综合性判断。但凡出现肿瘤的影像学阴影增大、患者一般情况恶化、肿瘤相关指标迅速上升，应考虑为真性进展，包括超进展。若肿瘤只表现为影像学阴影增大，但症状无明显恶化（甚至出现缓解）、一般情况良好、肿瘤标志物降低，应该考虑为假性进展，可以给患者多一次ICI治疗的机会，在4-6周后再次根据RECIST标准评估病灶，若出现增大或有其他新发病灶，才判断为真性进展。
因此，ICI治疗时出现预期之外的肿瘤影像学改变或病情变化时，若患者能耐受穿刺再活检，对于明确病情有很大的帮助。
▍免疫相关毒性发生隐匿、可致死，应早发现早诊治
对于初治的患者，在使用ICI治疗前应该进行系统性评估，并建立资料档案，在治疗过程中密切观察。这是因为ICI治疗引起重要脏器免疫性毒性的进展可以非常迅速，甚至危及生命，比如免疫相关肺损伤、心肌炎、垂体炎等。
这些免疫介导性炎症在早期发生时可以不出现任何症状。我们病房里就有一个既往已经用了十多个周期ICI治疗的患者，在最近入院准备制定下一步治疗方案时，常规检查中发现心肌酶进行性升高，心电图也出现了变化。这个患者并没有出现任何症状，但是心肌酶水平每日明显递增，经相应科室会诊和心脏超声、核磁共振、实验室检查后，最终确诊为免疫性心肌炎。目前，该患者经治疗后情况得到控制。
这个案例告诉我们，免疫性心肌炎发生率虽然不到2%，但是死亡率可以高达50%，因此危及重要脏器的免疫性毒性我们一定要从密切观察中做到早期的诊断，并给予早期干预，降低其对患者生命的威胁。
PD-1/PD-L1之间可否切换使用？
对于PD1/PD-L1单抗治疗无效时，该如何处理？是否可以切换成另一种PD-1/PD-L1药物？我从以下三种情况来分析。
1.因不良反应更换药物
从临床安全性角度来看，使用PD-1单抗出现不可耐受毒副作用时切换成PD-L1单抗可以作为一种考虑。不过，对于出现3-4级重要脏器不良反应的患者，无论是PD-1/PD-L1都是不能继续用的。
2.因疗效更换药物
PD-1/PD-L1单抗属于同一类药物，从目前的证据来看，若使用某一PD-1/PD-L1的治疗效果欠佳，切换成另一个PD-1/PD-L1并不做推荐。
3.因耐药更换药物
从目前的临床研究数据来看，当PD-1/PD-L1单抗治疗耐药后，切换成另一个PD-1/PD-L1单抗的疗效可能还是有限的。
其实，我们最关键的是要了解患者发生免疫治疗耐药的原因是什么，这是今后研究的方向。目前在临床上，若患者出现孤立性进展，我们可以在免疫治疗基础上联合局部治疗。另外，免疫联合抗血管生成药物也是治疗策略之一，两者同样都是作用于肿瘤微环境，有一定的协同作用。此外，在药物可及情况下，还可以联合CTLA-4抑制剂。
免疫治疗新方案琳琅满目，前景可期
免疫治疗的发展迅速，未来双免疫的联合是发展方向之一，比如PD-1/PD-L1单抗与其他新型免疫位点（LAG-3、CTLA-4、TGF-&β;）抑制剂的联合。
新研究正在如火如荼的开展，相信以后的新方案会越来越多。因此，在目前可以接受ICI治疗的患者中，生存期已经明显优于未接受ICI治疗患者，患者一定要坚持使用，直到更多的治疗选择来临！
专家简介
胡洁教授
复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任
上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任
美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）
中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会委员
中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会委员、秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员
上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
JCO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委
专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术
承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题
参考文献：
[1]FangYang, Svetomir N.Markovic,Julian R.Molina, et al. Association of Sex, Age, and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status With Survival Benefit of Cancer Immunotherapy in Randomized Clinical Trials（A Systematic Review and Meta-analysis）. JAMA Netw Open. 2020;3（8）:e2012534. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.12534
