可切除胰腺癌新辅助治疗进展及争议

胰腺癌预后差，5年生存率不足10%[1]，如何改善胰腺癌患者预后是困扰临床及科研工作者的难题。胰腺癌治疗方式的改进建立在对疾病本身认识不断加深的基础之上，如何安全彻底地切除肿瘤是大家关注的重点。

如今外科技术逐渐成熟，但患者整体预后仍未有显著改善。胰腺癌是全身系统性疾病，可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）即使手术切除彻底仍会出现复发转移，因此，多学科综合诊治团队指导下的放化疗和手术治疗的科学结合成为目前胰腺癌的主要治疗方式，一系列新辅助治疗的标准化流程已在局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）及可能可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）中得到广泛应用。

我们就RPC新辅助治疗的焦点问题和新技术转化进行总结。

RPC的定义及新辅助治疗背景

胰腺癌是否可切除主要根据是否存在远处转移及局部肿瘤与重要血管的关系。NCCN指南中对RPC的定义为：无远处转移，局部肿瘤未侵犯腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉，未侵犯肠系膜上静脉、门静脉，或侵犯≤180°但不引起血管轮廓改变。然而，胰腺癌是一个全身性疾病，早期即可出现播散和转移，但微转移灶暂无明确有效的检出手段[2]，因此，即使影像学图像显示为RPC，实际手术的R0切除率仅为70%~80%[3]。

基于BRPC和LAPC新辅助治疗的经验，手术前优先给胰腺癌患者行放化疗，有望消灭无法检出的循环肿瘤细胞和微转移灶，使局部肿瘤缩小从而提高手术的R0切除率。另外，约50%的胰腺癌患者术后因并发症等多种原因无法接受规范的辅助治疗[4]，术前行新辅助治疗则不存在术后恢复的治疗空窗期，与传统的辅助治疗相比患者身体条件、耐受程度及依从性较好。新辅助治疗还可以于术前检测肿瘤对药物的治疗反应，反应差的患者往往肿瘤恶性程度更高，提示手术获益有限。

RPC术后复发的危险因素

术后复发转移是影响RPC患者预后的不良因素，术后1年内出现复发转移患者的2年生存率仅为6%，约为1年后复发转移患者的1/4[5]。2018年NCCN指南提出，RPC患者应优先进行手术，建议具有高危因素者进行新辅助治疗。目前指南中明确提出的高危因素有高水平CA19-9、肿瘤巨大、区域淋巴结肿大、体重明显减轻和剧烈疼痛症状。

CA19-9是胰腺癌的重要肿瘤标志物，约10%的胰腺癌患者因Lewis抗原阴性而出现CA19-9"假阴性"的情况[6]。有研究者发现，CA19-9正常的胰腺癌患者预后往往优于CA19-9升高的患者，CA19-9越高，提示患者的预后越差，因而监测CA19-9水平是评估患者治疗反应和预后的一个重要手段。

Nishio等[7]对90例RPC患者资料进行了分析，发现CA19-9<529 U/ml者的中位无病生存期为27.1个月，优于CA19-9≥529 U/ml者的8.4个月，根据CA19-9水平将患者分为<37 U/ml组、37~<529 U/ml组和≥529 U/ml组后，中位总体生存期分别为未得出、40.5个月和23.1个月。Kim等[3]分析753例患者资料发现，1年内复发患者的CA19-9水平更高、肿瘤更大。

另有研究者提出，肿瘤最大径>3 cm和CA19-9>100 U/ml的RPC患者术中发现肿瘤转移的可能性较大，针对此类患者建议术前进行腹腔镜探查以明确分期[8]。同时，肿瘤较大的患者直接手术也会增加切缘阳性率和淋巴结阳性率[9]。

另外，胰腺癌具有嗜神经生长的特性，肿瘤容易向后腹膜方向浸润后腹膜丰富的交感和副交感神经组织，从而引起持续和顽固性腹痛或腰背痛。因而伴随有剧烈疼痛患者存在肿瘤后腹膜浸润的情况，术后后腹膜切缘阳性的风险较高。

新辅助治疗在RPC中的应用

新辅助治疗在LAPC和BRPC患者中取得了可喜的效果，已写入国际指南。RPC的新辅助治疗方案可参考BRPC和LAPC，目前指南推荐化疗药物主要为FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂联合亚叶酸）或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇，由于FOLFIRINOX毒性大、患者耐受性差，所以国内应用FOLFIRINOX时需要进行改良，是否联合局部的放疗仍需根据具体情况考虑。

如果患者具有BRCA1/2或PALB2突变，则铂类药物应作为首选治疗方案（FOLFIRINOX或吉西他滨联合顺铂）。目前改良FOLFIRINOX及白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗方案的疾病控制率约80%，但仍有近20%的患者在治疗期间出现疾病进展而可能丧失手术机会，所以对于RPC患者应该手术优先还是先行新辅助治疗仍然充满争议。

2010年一篇关于胰腺癌新辅助治疗的Meta分析中纳入了111篇文献4 394例胰腺癌患者，其中10%为RPC，新辅助治疗方案主要为氟尿嘧啶和吉西他滨，RPC患者的客观反应率和疾病控制率分别为34.2%和79.1%，R0切除率达82.1%，中位总体生存期为23.3个月，而术后接受辅助治疗患者的生存时间为20.1~23.6个月，两者差异无统计学意义[10]。虽然早期数据提示RPC患者似乎无法从新辅助治疗中获益，但该研究纳入的多为回顾性研究，时间跨度大，数据存在很大差异。

近期日本的一项三期随机对照研究纳入了364例RPC患者，随机分为新辅助治疗组（182例）和优先手术组（182例）；新辅助治疗方案为吉西他滨（1 g/m2·第1、8天用药）联合口服S-1（40 mg/m2，2次/天，2周为一个周期），化疗2个周期后对患者进行手术，术后10周进行为期半年的S-1辅助治疗；两组间手术切除率、R0切除率、并发症发生率相当，但新辅助治疗组患者中位总体生存期为36.7个月，长于优先手术组的26.6个月[11]。

意大利的一项纳入93例RPC患者的多中心随机对照试验结果显示，新辅助治疗组患者手术前后各接受3周期PEXG治疗（顺铂30 mg/m2，表柔比星30 mg/m2，吉西他滨800 mg/m2第1、15天用药，同时口服卡培他滨1 250 mg/m2第1~28天，每4周为一个周期），最终新辅助治疗患者中位总体生存期达38个月，生存时间较直接手术的RPC患者延长了12个月[12]。

2017年一篇倾向性评分匹配研究比较了2 005例接受新辅助治疗和6 015例优先手术患者的资料，结果显示，新辅助治疗患者生存时间长于优先手术患者（26个月比21个月，P<0.01），而优先手术患者肿瘤更大（pT3~4期占比86%比73%，P<0.01）、淋巴结阳性率更高（73%比48%，P<0.01）、R0切除率更低（17%比24%，P<0.01）[9]。近年来新辅助治疗均为多药联合方案，治疗效果优于早期回顾性研究中的单药治疗。目前有多项前瞻性随机对照实验正在进行中，期待能进一步明确新辅助治疗在RPC中的作用。

新辅助治疗对手术的影响

新辅助治疗后局部肿瘤部位可能出现炎症反应和严重的纤维化，给手术操作增加一定的难度。一项意大利的研究纳入了305例接受了胰十二指肠切除术的胰腺癌患者，其中有99例患者术前接受了新辅助治疗。新辅助治疗组患者胰瘘发生率和术后出血的发生率分别为9.1%和9.1%，低于优先手术组的15.6%和14.6%；但新辅助治疗组患者胃排空延迟的发生率高于优先手术组（15.2%比8.3%）[13]。

在另一项研究中，接受新辅助治疗患者的胰瘘、肺炎、腹腔感染、脓毒血症和胃排空延迟的发生率均低于优先手术患者[14]。由此可见，整体来说新辅助治疗不会增加手术风险，反而可以降低胰瘘发生率。

RPC新辅助治疗的焦点问题及展望

放疗作为肿瘤治疗的常用局部治疗方法之一，可以有效缓解患者疼痛症状，并加强肿瘤局部的控制作用，然而单独使用并无法延长患者生存时间。系统性疾病仍然需要全身系统性治疗，所以放疗常需要和化疗联合使用，但联合放化疗效果是否一定优于单纯化疗并无定论，迫切需要更高级别的研究数据来验证。

2019年Cloyd等[15]研究发现，与单纯化疗组相比，RPC患者联合放化疗组的R0切除率更高（91%比79%，P<0.01），淋巴结阴性比例更高（53%比23%，P<0.01），术后局部复发的比例更低（16%比33%，P<0.01）；虽然联合放疗组中位总体生存期为33.6个月，略长于单纯化疗组的26.4个月，但差异无统计学意义。目前恶性肿瘤的免疫治疗是研究热点，但胰腺癌是免疫"冷"肿瘤，单独使用免疫治疗效果不佳。

放疗能通过改变肿瘤微环境和调节肿瘤免疫两个方面激活免疫系统，在免疫治疗飞速发展的背景下，放疗同时联合免疫治疗也许会获得令人惊喜的效果。

CA19-9是经典的胰腺癌相关肿瘤标志物，但其也有明显不足，CA19-9正常的胰腺癌患者需要新的液体活检指标来评估病情变化。循环肿瘤DNA（ctDNA）从众多指标中脱颖而出，其来源于肿瘤组织，可于血液中检出，可以提示肿瘤基因信息、发展进程及治疗反应等，具有巨大的临床转化能力。

目前针对胰腺癌患者的ctDNA检测已逐步应用于临床。胰腺癌最常见KRAS基因突变，已有研究结果显示具有KRAS突变的晚期胰腺癌患者血清中亦可检出KRAS突变的ctDNA，ctDNA浓度早期下降患者的治疗反应更好，动态监测ctDNA浓度变化较CA19-9能更早、更准确地预测患者预后[16]。

胰腺癌是全身性疾病同时也是基因病，了解肿瘤的基因信息和生物学特性相关指标非常重要。新版NCCN指南中强调了基因检测的重要性，针对具有BRCA1/2或PALB2突变的患者，推荐铂类药物作为首选治疗方案。

胰腺癌异质性强，术前患者穿刺样本基因检测结果受取样误差影响较大，影像组学技术有望在一定程度上弥补这种不足。将影像学特征量化分析并与病理、基因信息进行融合分析是影像组学和传统影像学评估方式最大的差异，也是影像组学的优势所在。影像组学技术在多种恶性肿瘤的鉴别诊断、疗效检测和预后评估等方面已得到初步应用[17,18,19]。

应用该项技术可于治疗前获取肿瘤分子分型以及特定基因信息，有望对患者进行亚群分类并指导制定个体化新辅助治疗方案，从而提高治疗反应率，改善患者整体生存。但胰腺癌的影像组学研究起步稍晚，最近有在胰腺癌中通过影像组学分析方法对胰腺癌进行分子分型[20]、疗效评估[21]及术后复发预测[17]等研究成果的报道。影像组学具有无创、无需额外费用和动态在体检测肿瘤的优势，所以患者依从性好、临床应用便捷，并且能反映肿瘤整体特征，避免采样误差，但对影像学资料的质量和同质性要求高，开展多地区多中心研究难度大，尚未达到临床应用条件。

随着对胰腺癌更深入的认识，新辅助治疗应用范围逐渐从LAPC到BRPC甚至RPC是大势所趋，"手术是胰腺癌唯一可能的治愈手段"正在接受挑战。目前是否所有的RPC患者均能从新辅助治疗中获益仍存在争议，严格筛选RPC患者进行新辅助治疗是降低新辅助治疗过程中疾病进展患者比例的重要前提，但是具体标准仍在摸索中，现有的临床高危因素都存在一定的局限，并且暂无明确的量化标准。但随着新药物的研发、新方案的整合及新技术的引入，未来将会有更多更高质量的研究和高级别证据来指导规范RPC患者的诊治并改善患者预后。

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