化疗相关性骨髓抑制 哪些药物可选用
骨髓抑制的主要表现为粒细胞下降、血小板下降及贫血，曾有过化疗所致的粒细胞缺乏者更易发生明显的骨髓抑制。化疗药物骨髓抑制的主要影响因素与化疗药物的种类、剂量强度，及患者的体能状态（老年、肝病史、脾功能亢进）、骨髓储备能力和既往的放化疗、核素治疗等抗肿瘤治疗密切相关。细胞的半衰期不同，导致化疗相关性的血细胞下降出现的时间不同。除少数化疗药物如长春新碱、博来霉素、激素类药物等的骨髓抑制较轻外，绝大多数细胞毒性药物可对造血细胞产生破坏，引起不同程度的骨髓造血抑制，不同的细胞毒性药物其骨髓抑制的程度差别明显。
一．白细胞减少的治疗药物
化疗相关性骨髓抑制最常见的是粒细胞缺乏，当机体接受化疗药物后，以粒细胞为主的白细胞数量会呈进行性下降，并伴随有不同程度的红细胞、血小板减少和/或血红蛋白数值降低，称为化疗后白细胞减少症。粒细胞的半衰期为6-8h，因而骨髓抑制最先表现为粒细胞下降，至停药7-14d达到最低点，在低水平维持2-3d后缓慢回升，至第21-28d恢复正常，呈U形。不同药物发生粒细胞下降的程度和持续时间不同。一般认为，轻度白细胞减少不会出现特殊症状；中度白细胞减少，会有疲乏、无力、头晕、食欲减退等非特异性症状；重度白细胞减少，因机体防御能力下降，极易发生不同部位感染，常见呼吸道、消化道及泌尿生殖道，可出现高热、黏膜坏死性溃疡及严重败血症、脓毒血症或感染性休克。
化疗导致的白细胞或粒细胞下降可使用造血生长因子治疗，主要包括粒细胞集落刺激生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、聚乙二醇粒细胞集落刺激生长因子，可有效地刺激粒系细胞的生长及成熟，有效防治化疗相关性的白细胞下降。集落刺激因子避免用于非粒缺高风险或伴有粒细胞减少并发症者。
药物 |
药理特点 |
注意事项 |
粒细胞集落刺激生长因子 |
①与粒系祖细胞及成熟中性粒细胞表面的特异性受体结合，促进前者的增值分化，增强后者的趋化、吞噬及杀伤功能。 ②II类造血生长因子，有细胞系特异性，仅作用于中性粒细胞及其组细胞，无种族特异性。 |
不良反应为骨痛、关节肌肉酸痛、发热、脾大等。 |
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 |
①与粒系及单核巨噬细胞前体细胞表面的特异性受体相结合，促进其增值、分化，产生粒细胞及单核巨噬细胞。 ②I类造血生长因子，其作用无细胞系特异性，有种族特异性。 ③毒副作用较重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）重。可与rhG-CSF联用于造血功能较差或rhG-CSF单独使用效果不佳者。 ④可预防与治疗化疗引起的口腔黏膜炎。 |
①不良反应有发热、骨痛、关节肌肉酸痛、皮疹、腹痛、腹泻等。 ②可引起血浆白蛋白降低，若同时使用和血浆白蛋白有高结合力的药物，注意调整剂量。 |
聚乙二醇粒细胞集落刺激生长因子 |
大分子的PEG保护rhG-CSF分子免遭血液中蛋白酶的消化和破坏，而使rhG-CSF的血浆半衰期延长，达到长效的效果。其有半衰期长、长效的特点。 |
①需至少在化疗前14日或化疗后24h使用，即为化疗周期＜14日不能使用。 ②对PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及对大肠埃希菌表达的其他制剂过敏者禁用，严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。 |
注：使用集落刺激因子常见不良反应是可发生中、重度的骨痛，发生率为10-30%，可用非麻醉镇痛药物控制，仍需谨慎使用造血生长因子。 |
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二．血小板减少的治疗药物
肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生的抑制作用，尤其是对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板<100×109/L。CIT是临床常见的化疗药物剂量限制性不良反应，可增加出血风险，并可能降低化疗药物剂量或延迟化疗时间，甚至终止化疗。当血小板<50×109/L时，可引起皮肤或黏膜出血，同时患者不能承受手术治疗和侵袭性操作检查；血小板<20×109/L，有自发性出血的高危险性；血小板<10×109/L，有自发性出血的极高危险性，可发生脑出血、胃肠道及妇女月经期大出血等。
CIT发生的主要原因是化疗药物对巨核系细胞的抑制作用所致的血小板生成不足和血小板过度破坏。许多细胞毒性化疗药物可引起不同程度的血小板减少，血小板数量降低的出现时间和程度视所用的化疗药物、剂量、是否联合用药及患者的个体差异和化疗次数而不同。血小板半衰期为5-7d，降低出现较晚，2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留较短时间即迅速回升，呈V形。
CIT的治疗有输注血小板与使用促血小板生长因子，其中促血小板生长因子有重组人白细胞介素11（rhIL-11）、重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO受体激动剂罗米司汀和艾曲泊帕。目前，国内主要是rhTPO和rhIL-11被批准用于治疗肿瘤相关的血小板减少症。
药物 |
药理特点 |
注意事项 |
重组人白细胞介素11（rhIL-11） |
①一种血小板生长因子，可直接刺激造血干/祖细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞增值、分化、成熟，而增加血小板生成，但不影响血小板的正常聚集功能及寿命，有促进造血、抗炎、抑制自身免疫及保护黏膜上皮等作用。 ②有白细胞减少症者必要时可联用rhG-CSF。 |
①在下一个周期化疗开始前2d和化疗中不得使用。 ②不良反应有呼吸困难、房性心律失常、肌肉关节疼痛、水钠潴留、发热、晕厥、乏力、失眠、浮肿、咳嗽、口腔黏膜炎及念珠菌感染等，可引起过敏或超敏反应，包括全身性过敏反应。 ③rhIL-11主要通过肾排泄，肾功能受损者需减量使用。严重肾功能受损、肌酐清除率＜30ml/min者应减少剂量至25μg/kg。 ④老年者，尤其是有心脏病史者慎用。有报道，rhIL-11可增加中老年者心房颤动的发生率，并呈年龄依赖性，40岁以上者有可能发生心房扑动，65岁以上者心房颤动的发病率会有所提高。既往有体液潴留、充血性心力衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史者，尤其是老年者，慎用。 ⑤蒽环类药物的心脏毒性明显，对其引起的骨髓抑制，慎用。 |
重组人血小板生成素（rhTPO） |
①目前使用的是全长糖基化rhTPO。TPO是调节巨核细胞增殖成熟和血小板生成的内源性细胞因子，其通过与造血干细胞、巨核系祖细胞表面的特异性受体结合而发挥作用。rhTPO可在巨核细胞增殖、成熟和分化至血小板的每一个环节全程调控。 ②化疗中伴白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）联用。 |
①用药前、用药中和用药后应定期监测血小板水平和血常规 。 ②不良反应发生率低，程度轻，连续用药数次后或疗程结束时消失。 |
咖啡酸片属于酚酸类化合物，是自由基淬灭剂。其通过刺激巨核细胞成熟，增加巨核细胞总数，可有效预防和治疗药物对血小板减少的不良反应，有抗氧化和抗细胞凋亡的作用，而升高血小板水平，可有效预防并减轻化疗过程中的骨髓抑制，利于白细胞和血小板恢复正常。 |
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特殊人群CIT的药物选用：
①使用有心脏毒性的化疗方案者：rhTPO和rhIL-11的比较分析显示，rhTPO的不良反应更少，症状一般较轻微，且不会诱发心脏问题。相对来说，rhIL-11的不良反应更多，使用需谨慎。
②既往有体液潴留、充血性心衰、房性心律不齐病史者：尤其是老年者，优先推荐使用rhTPO。
③重度CIT及有出血风险倾向者：推荐rhTPO。
参考文献：
1童荣生等.药物比较与临床合理选择-肿瘤分册[M].北京:人民卫生出版社,2018:264-275
2化疗后白细胞减少症中医药防治与评估专家共识[J].现代中医临床,2018,25（3）:1-2
3急性白血病化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识[J].白血病·淋巴瘤,2019,28（4）:193-197
4肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018版）[J].中华肿瘤杂志,2018，40（9）:714-718
5肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2014版）[J].中华肿瘤杂志,2014，36（11）:876-878
6重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识[J].中华肿瘤杂志,2010,32（12）:948-950
