李勇教授：阿泊替尼添补GIST治疗“拼图”，赋能基因分型治疗再探索

胃肠间质瘤在（GIST）患者中，最常见的致癌驱动基因为KIT和PDGFRA突变。其中，大多数携带PDGFRA基因突变的GIST患者对伊马替尼治疗有响应，但PDGFRA外显子18，尤其是D842V突变是一个例外，其作为原发性耐药靶点，对所有其他获批药物并不敏感。2020年1月，FDA批准阿泊替尼（Avapritinib）用于PDGFRA外显子18突变不可手术或转移性GIST成人患者的治疗，阿泊替尼的获批为该类患者带来生机的同时，也推进了GIST驱动基因治疗的新进程。那么，阿泊替尼为临床诊疗策略和模式带来了哪些新变化？为何会有如此亮眼的表现？【肿瘤资讯】有幸邀请到河北医科大学第四医院的李勇教授，针对上述问题带来了精彩分享。

阿泊替尼填补GIST治疗空缺，开启基因分型治疗新模式

GIST与其他类型的恶性肿瘤类似，既是局部病，又是全身病，既是器官病，又是基因病。随着分子生物学技术的发展和进步，人类对肿瘤的认识越发深刻，基于分子生物学技术做出明确诊断，并进行相应的靶向药物治疗，使GIST成为靶向治疗应用最为成熟的恶性肿瘤之一。对于GIST的分子靶向治疗而言，最大的缺憾莫过于针对PDGFRA外显子18突变，尤其是D842V突变的患者缺乏有效的治疗药物，而阿泊替尼的问世为该类患者带来了非常有效的治疗方法[1]，同时，也开启了新的诊疗模式。既往我们在GIST治疗中实施的是分线治疗模式，而阿泊替尼的出现使GIST由从前的分线治疗过渡到基于基因诊断分型而开展的特异性治疗，这为PDGFRA外显子18突变患者的精准治疗提供了更为广阔的前景。

此外，GIST具有明确的异质性，无论美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[2]，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[3]还是中国的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[4]均将GIST的分子生物学诊断列为一个重要且明确的治疗依据。因此，根据GIST患者分子生物学诊断结果选择治疗药物意义重大。阿泊替尼的获批还将促进我国进一步开展GIST分子生物学诊断，以使患者的诊断更为明确，特异性的靶向药物选择更为精准。

独特作用机制克服GIST治疗难点

针对GIST的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主要包括Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅰ型TKI可以与激酶活性构象结合，Ⅱ型TKI则与激酶非活性构象结合，但无法与处于活性构象的激酶有效结合，而阿泊替尼作为一种强效和高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA活化环突变抑制剂，可以克服Ⅱ型TKI不能抑制激活状态的激酶构象的弊端[5～7]，从而解决Ⅱ型TKI耐药后的治疗问题，也为PDGFRA外显子18突变，尤其是D842V突变患者的治疗提供了一个很好的高选择性的精准靶向药物。

阿泊替尼赋能GIST精准治疗再探索

首先，阿泊替尼解决了晚期不可切除或转移复发GIST治疗中的一个难点，填补了PDGFRA外显子18突变尤其是D842V突变患者治疗的空缺；第二，阿泊替尼具有明确的作用靶点，其中17或18外显子突变是其优势靶点[5]，因此，希望阿泊替尼的应用可以为我们进一步研究17或18外显子突变类型提供更多的证据支持；第三，能否将阿泊替尼用于PDGFRA外显子18突变患者的术后辅助治疗，也值得进一步探索。

参考文献
[1] Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line（4L+） and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors（GIST）. 2019 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol, 2019,37:15（Abstr 11022）.

[2] NCCN临床实践指南：软组织肉瘤（2020.V2）.

[3] ESMO/EURACAN临床实践指南：软组织和内脏肉瘤的诊断，治疗和随访（2018版）.

[4] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.

[5] Evans EK, Gardino AK, Kim JL, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med,2017;9（414）.

[6]Dhillon S. Avapritinib: First Approval. Drugs,2020;80（4）:433-439.

[7] Gajiwala KS, Wu JC, Christensen J, et al. KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009;106（5）:1542-7.

李勇
河北医科大学第四医院外三科二级教授、主任医师、硕士及博士研究生导师
普通外科国家临床重点专科学科带头人、肿瘤学科国家临床重点专科学科带头人、普通外科河北省医学重点学科带头人
卫生部及河北省突贡专家、国务院政府特贴专家、河北省省管专家、河北省高层次人才帮带专家、河北省杰出专业技术人才、全国优秀教师、全国优秀医生、全国及河北省优秀科技工作者、河北省科普事业贡献奖、中国医师奖获得者
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会主任委员
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会常务委员
中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师分会常务委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会常务委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专业委员会副主任委员
河北省临床医学工程学会理事长
河北省抗癌协会副理事长
河北省中西医结合学会副会长
河北省血管健康管理学会副理事长
河北省临床肿瘤学会副理事长
河北省健康管理学会副会长
河北省肿瘤防治联合会副主席
河北省抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
河北省抗癌协会肿瘤营养支持与治疗专业委员会主任委员
河北省医学会肿瘤学分会胃癌专业委员会主任委员
河北省中西医结合学会营养专业委员会主任委员
河北省医学会肠内肠外营养学会候任主任委员
河北省医学会外科分会及河北省医师协会外科医师分会副主任委员
从事肿瘤外科及外科临床营养工作37年，发表论文413篇，其中SCI83篇，主编参编专著18部，国家专利3项，河北省科技进步一、二、三等奖16项，中国抗癌协会科技三等奖1项，河北省教学成果一等奖1项，市厅级奖18项，承担各级科研课题46项，培养硕士、博士研究生276名，博士后1名