连接基础到临床，助力精准免疫治疗——2020 CSCO免疫治疗云端对话之免疫治疗转化论坛

随着免疫检查点抑制剂（ICI）应用范围的不断扩大，已经有多种肿瘤达到了一线治疗免疫全覆盖，也有双免疫联合治疗实现“chemo free”的喜人景象，以及免疫治疗与靶向治疗、传统放化疗联合的成功，肿瘤治疗已经迎来了前所未有的新局面。2020年8月28日，2020 CSCO免疫治疗云端对话之免疫治疗转化论坛在线上进行，会议集各专业肿瘤专家于一堂，全方位、多角度探讨了不同瘤种免疫治疗的热点和最新的研究成果。

南京金陵医院秦叔逵教授和解放军第960医院王宝成教授担任大会主席，总结免疫治疗新局面，并感谢各位专家的积极参与和热情奉献。本次召开的2020 CSCO免疫治疗云端对话之免疫治疗转化论坛内容丰富，将进一步推动免疫治疗的蓬勃发展。学术环节由长海医院湛先保教授主持。

晚期胃癌的治疗现状和愿望

中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授从晚期胃癌治疗现状和挑战，以及晚期胃癌免疫治疗演变及前景两大方面进行了介绍。东西方在晚期胃癌治疗的沿革经历了化疗、靶向治疗再到免疫治疗的阶段；研究差异方面，我国在晚期胃癌一线治疗更多研究两药和S-1方案，二线治疗的探索更为积极，靶向治疗方面则拥有自主研发的阿帕替尼。一线治疗方面，HER2阴性患者的治疗以两药化疗方案为中心，我国更多推荐氟尿嘧啶类联合铂类的两药联合方案，HER2阳性患者在此基础上联合抗HER2治疗。二线治疗方面，中国仍以单药化疗为主，目前正开展阿帕替尼联合单药化疗的相关研究探索。三线治疗方面，免疫治疗带来新突破，被推荐为新的标准治疗。真实世界中晚期胃癌的三线治疗率低，中国仅25.8%，但是这部分患者接受三线治疗仍能获得生存获益，如ATTRACTION-02研究，该研究首次确立纳武利尤单抗在胃癌三线治疗的地位，研究人群以亚洲人群为主，经过二线以上治疗的晚期胃癌患者随机接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗，两组的中位总生存时间（OS）为5.3个月 vs 4.1个月，纳武利尤单抗显著降低死亡风险38%（HR=0.62）。因此，中国国家药品监督管理局于2020年3月批准纳武利尤单抗用于晚期胃癌三线治疗，后线免疫治疗首先开启了新希望。目前免疫治疗从后线到一线、从单药到联合治疗的研究正在探索中，另外，如何筛选免疫治疗的最佳获益人群、HER2阴性人群使用免疫治疗是否有所突破，都是晚期胃癌治疗面临的挑战。

晚期胃癌的免疫治疗经历了从非选择到选择人群的演变，CheckMate 032研究中，使用纳武利尤单抗±伊匹木单抗二线及后线治疗胃、食管或胃食管结合部腺癌，证实MSI-H人群的有效率更高，纳武利尤单抗单药的客观缓解率（ORR）达到29%，双免疫治疗的ORR达到50%；EBV阳性的预测作用值得开展进一步的转化研究；KEYNOTE-062研究中，联合阳性评分（CPS）≥10的患者OS获益增加。一项回顾性研究发现胃食管腺癌中PD-L1表达存在时空（原发灶和转移灶、化疗前和化疗后）异质性，可能影响PD-L1的预测作用，因此特别期待ESMO大会上即将公布的CheckMate 649研究，对一线治疗胃/胃食管结合部癌尤其是PD-L1阳性患者的生存带来启示。后线治疗的REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合纳武单抗治疗的ORR达到44%，但同样面临如何寻找生物标志物的问题。随着多项免疫治疗的开展，胃癌个体化精准治疗将逐步实现。

Ⅲ期N2 NSCLC之异质性对治疗方案的选择

复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授对Ⅲ期N2非小细胞肺癌（NSCLC）的异质性和治疗方案选择进行了深入讲解。Ⅲ期NSCLC异质性较强，可以覆盖T1~T4、N0~N3，肿瘤的大小、位置以及与周围器官的侵犯程度也不同，其中Ⅲ期N2 NSCLC的治疗在临床上存在较大争议。NCCN指南推荐，对于影像学表现为孤立纵隔淋巴结肿大的患者，还需要采用纵隔镜或病理学等其他方式才能诊断为Ⅲ期N2 NSCLC。Ⅲ期N2 NSCLC相对预后较差，但是也存在潜在可治愈机会。对于（潜在）可切除的Ⅲ期N2 NSCLC，目前缺乏公认的可切除性定义，手术在多数指南中的推荐级别为ⅡB级，存在较大争议；而放化疗的争议较小，对于可切除、单站/多站单区/多区、大肿块的Ⅲ期N2患者，多数指南推荐以放疗为主导的多模式治疗方案。对于不可切除的Ⅲ期N2 NSCLC，根治性放化疗后使用巩固免疫治疗得到广泛认可。

对于Ⅲ期N2 NSCLC的治疗，需要多学科协同、多策略联合。新辅助/辅助化疗将可切除患者的5年OS率提高了5%，但无法进一步改善生存。EGFR突变阳性Ⅲ期N2 NSCLC新辅助靶向治疗尚存争议，CTONG1103研究显示，新辅助/辅助治疗使用TKI较化疗可以显著改善PFS，但未观察到OS获益。CTONG1104和EVAN研究显示，EGFR突变阳性Ⅲ期N2 NSCLC辅助靶向治疗可以显著改善无病生存期（DFS），但尚需等待更长随访时间的OS结果。随着免疫治疗逐步向早期迈进，何时介入才是最佳的用药时机值得探索。

新辅助免疫治疗的理论基于原发肿瘤可能提供更多的大量新抗原负荷，从而增强免疫识别和药物的疗效。CheckMate 159研究是首个使用PD-1抑制剂新辅助治疗NSCLC的研究，纳武利尤单抗单药新辅助治疗可切除Ⅰ~ⅢA期NSCLC的主要病理缓解（MPR）可达45%，达到MPR的患者复发、转移、死亡的风险明显更低。然而目前仍没有充分的证据显示，对于局部晚期NSCLC，新辅助免疫治疗达到MPR或病理完全缓解（pCR）能够作为预测长生存的主要终点。针对Ⅲ期NSCLC的NADIM研究使用纳武利尤单抗+化疗新辅助和辅助治疗，MPR高达83%，ORR为74%，更新的降期率为90.2%，并且术中未发生并发症，18个月PFS率达81%且可能转化为OS率的提高。汇总新辅助免疫治疗的研究结果，免疫联合化疗可能较免疫单药和双免疫治疗更具前景，新辅助免疫治疗+放疗的多模式联合策略的研究探索也在进行中，但新辅助免疫治疗还存在诸多方案、时机、疗程、研究终点、疗效评估、获益人群筛选等问题待解答。

irAE的特征与管理

免疫检查点抑制剂（ICI）治疗深刻地改变着肿瘤治疗格局，临床应用也越来越广泛，但是irAE可涉及全身各个器官，不容忽视。陆军军医大学新桥医院孙建国教授从irAE特征和一般管理、常见和少见irAE管理与思考方面，介绍了免疫治疗相关不良反应（irAE）的管理和思考。不同方案的毒性谱不同，CTLA-4抑制剂的irAE更多表现为结肠炎、垂体炎、皮疹和瘙痒，PD-1/L1抑制剂的irAE更多表现为肺炎、甲减、白癜风等，可能为换药提供一定的理论基础。irAE对比化疗、靶向治疗方案需要不同的管理策略，需要以早期诊断和适当监测为管理原则，掌握预防、评估、检查、治疗和监测的5大支柱。2019年，中国首部ICI毒性管理指南发布，较国外指南更符合中国患者情况，特殊人群筛查、毒性管理和监测等内容更详实，解决了大部分irAE管理问题。孙建国教授使用决策树介绍了特殊人群的ICI治疗，其中指南推荐HBV、HCV携带者、老年患者、免疫接种的患者（活疫苗除外）可以使用免疫治疗；并介绍了G1~G4级毒性管理原则，但也有一些特殊毒性需要特殊处理，如发生G1级大疱性皮炎或中毒性表皮坏死松解症就需要暂停ICI，发生G3级心脏毒性或肾脏毒性就需要永久停用ICI。

常见irAE包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肺炎、内分泌毒性和肝脏毒性，处理原则与一般管理类似，特别需要注意结肠炎除了常规检查，还需要病原学艰难梭菌的检查。对于免疫性肠炎的处理，激素使用宜早、足量、疗程足够，如果为艰难梭菌感染，可使用万古霉素治疗。免疫性间质性肺炎在影响学上表现为五大类，隐源性机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、普通性间质性肺炎和肺纤维化，需要注意联合放疗时，免疫性间质性肺炎的发生率增加、发生时间提前。少见irAE包括心血管、肾脏、眼、神经和血液毒性，对于确诊为心肌炎的患者应尽早开始大剂量糖皮质激素的处理，并立即终止免疫治疗。为了实现对免疫治疗的疗效和irAE的最优管理，还需要多学科专家协作。

讨论&病例

讨论环节由天津市肿瘤医院任秀宝教授主持，上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授和中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授就免疫联合治疗的未来方向、生物标志物的优化探索等问题进行讨论。专家们认为免疫联合治疗已开展多项研究，未来将向“chemo free”的目标前进，但是临床应用需要相关适应证的获批；生物标志物方面，仅靠PD-L1表达很难精准预测，未来可能需要采取Panel形式，但其临床价值如何，以及如何应用还需要很长的路。

病例环节由山东第一医科大学第一附属医院王俊教授主持。联勤保障部队第九00医院陈曦教授带来了真实世界免疫治疗转化的NSCLC病例。之后华西医院王永生教授和青岛市市立医院东院岳麓教授就免疫相关性肺炎的处理、免疫再挑战和局部治疗机会等问题发表了观点。

会议最后，王宝成教授进行总结。各位学者就不同瘤种的研究进展进行深入讲解，专家们围绕免疫治疗研究进展的临床启示发表各自的真知灼见，而病例讨论环节的精彩病例更提示我们毒性管理与疗效并重。会议精彩纷呈，相信可以为医生学者们带来收获，也推动了免疫治疗的规范化开展。随着本次会议的结束，为期四期的2020 CSCO免疫治疗云端对话完美收官，期待与各位在2020年CSCO大会免疫治疗专场相聚。