这些免疫治疗相关的致死性不良反应，你都了解吗？
随着PD1、PD-L1单抗为代表的免疫治疗药物接连获批上市，应用患者越来越多，也带来了意想不到的生存获益。与传统放化疗不同，免疫药物激发自身的免疫细胞杀伤肿瘤，整体不良反应较为温和。然而，是药三分毒，由于体内激活的T细胞攻击力增强，在某些意外的情况下，也可能会攻击自身组织细胞，造成内分泌、肠炎、肺炎、肝炎、心肌炎等一系列自身免疫性炎症，也不乏致死性不良反应的发生。知己知彼，方能百战不殆，今天让小编带大家了解一下免疫相关的致死性不良反应。
免疫治疗相关致死性不良反应有哪些？
美国范德堡大学医学中心等多家研究中心的研究人员，在顶级肿瘤医学期刊《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）上发表的一项规模最大的免疫检查点抑制剂致死性不良反用研究，对7个学术中心超过1600万例药物的不良反应进行了筛选分析，从中筛选出31059例免疫检查点抑制剂相关病例，其中613例患者发生了致死性免疫相关不良反应。
研究证实，从整体的死亡风险上面来说，相较于其他抗肿瘤治疗，免疫检查点抑制剂确实更加安全。
但是，免疫检查点抑制剂的副作用类型更多，涉及多达750种致死性免疫相关不良事件。
其中，以下5种免疫性炎症导致的死亡人数最多，免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性神经系统炎症。
发病的时间和进展速度是有效应对该不良反应的关键。因此，是否会出现爆发性进展是致死性的重要因素。治疗上，主流的方案还是大剂量激素+免疫抑制剂。目前的难点，是如何在症状出现的早期，就快速而准确地诊断这些严重的副作用，并及时予以干预。
哪些患者应受到高度关注呢？
不良反应出现早于预期的患者
一般而言，使用肿瘤免疫检查点抑制剂后，一旦出现一些普通的、常见的副作用，如皮疹、甲亢、甲减等，就要格外注意观察和排除是不是还合并其他复杂的、可能致命的副作用。因为，一般而言，副作用是全身多器官累及的。一个地方出了问题，很可能其他地方也会出现。
从给予免疫检查点抑制剂到出现致死性不良反应的中位时间来看，致死性不良反应的发生时间很短。回顾ESMO 免疫相关不良反应指南中的数据发现，免疫治疗相关不良反应发生的中位时间为8~12周。而致死性不良反应的开始时间更早，通常在治疗开始后的早期就发生，抗PD-1单药和CTLA-4单药治疗的中位发生时间均为40天，而两者的联合治疗更是在14.5天出现，也就是说从第一次治疗到开始出现致死性副作用相关的症状，中位时间为15～40天，这提示临床医生，如果不良反应的发生早于预期，要给予更多重视；也提示，如果用药三、四个月后还没什么问题，就相对安全了，但也不排除例外情况。
双免疫联合用药患者
PD-1/PD-L1单抗导致的致死性副作用发生率大约是0.3%～0.4%，CTLA-4抗体导致的致死性副作用发生率大约是1.08%，而CTLA-4抗体联合PD-1抗体导致的致死性副作用发生率大约是1.23%，提示PD-1/PD-L1单抗更加安全，而双免疫联合治疗危险性较高。
柳叶刀上的一篇研究也显示，对于致死性风险较大的免疫治疗相关性心肌炎，PD-1抗体单药使用的发生率约为0.06%；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到0.3%左右。
总体来看，不良反应发生较早的患者更加危险，而免疫联合用药的不良反应发生率和致死性不良反应也会明显增加。相比于不良反应发生的总体中位时间，免疫联合治疗的致死性不良反应开始时间更早，也更易出现爆发性进展的不良反应，提示临床医生需要对该类人群更加关注。
临床应该如何防患于未然呢？
了解出现容易迅速进展的不良反应
研究显示，在致死性免疫相关不良反应中，虽然结直肠炎的发生概率最高，但是心肌炎表现出最高的死亡风险，131例中有52例（39.7％）死亡；肺炎，肝炎，肌炎，肾炎，神经系统和血液系统毒性反应均有10％至17％的死亡率；而下丘脑炎 、肾上腺皮质功能不全和结肠炎的死亡率最低（分别为2％，3.7％和5％）。
而美国范德比尔特大学Douglas B Johnson博士发表在《柳叶刀》上的一篇研究显示，免疫检查点抑制剂相关性心肌炎患者中，高达46%死于心肌炎。更可怕的是，其中64%的患者仅在使用了一次或两次免疫检查点抑制剂后就发病了，最快只有5天，其中76%的患者都在服药后6周内发病，中位发病时间仅27天。
因此，在治疗过程中容易出现爆发性进展的不良反应需要高度关注，尤其是心肌炎和肝功能衰竭，因为这两者发病时间更急更快。
了解不同免疫治疗药物出现不良反应出现的特点
不同免疫治疗相关的致死性不良反应发生率不同，CTLA-4抑制剂相关的死亡通常表现为结肠炎（占70％）；而PD-1/PD-L1单抗相关的死亡通常表现为肺炎（35％）、肝炎（22％）和神经毒性反应（15％）；PD-1 / CTLA-4联合死亡常常表现为结肠炎（37％）和心肌炎（25％）。
了解致死性不良反应提前出现的表现及检查指标
如何在症状出现的早期，就快速而准确地诊断这些严重的副作用，是保证患者安全性的关键。
例如，对于免疫性神经肌肉毒性，美国Annette Johansen教授团队发现，90%的患者肌酸激酶（CK）水平都是升高的；另一项研究来自日本的学者的报道显示，在PD-1单抗引起的炎症性肌病中，眼部肌肉受累是最为常见的，患者以眼睛的上睑下垂成为肌肉无力的最起始的症状，该研究同样发现CK的绝对值增高的倍数提示PD1引起的炎症性肌病的发生，且严重程度与CK指标呈正相关。因此，在使用PD1单抗出现以上相似症状时，配合异常指标例如CK改变的出现者，应积极接受神经肌肉毒性的排查，及早干预，降低由此增加的死亡恶性事件的发生。
目前，PD1/PD-L1药物在国内临床应用日渐广泛，药物的毒副管理成为每一位临床医生必修科目。免疫药物与传统放、化疗的直接杀伤不同，依靠激发自身的免疫细胞杀伤肿瘤，3～4级的不良反应维持在10%左右，相比化疗的40%以上，整体不良反应较为温和，且以乏力、皮疹、消化道反应为主。但是，免疫治疗也存在一些特殊的不良作用，一旦忽视，也会出现严重不良后果，需要引起医生和患者重视。
在精准医学时代，免疫治疗对患者个性化管理的要求也更高，在这方面中国临床肿瘤学会（CSCO）也相继推出了《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》以及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》以便更好地协助临床医生管理免疫治疗的用药以及不良反应处理，从而保证患者安全。
参考文献
1. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMAOncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923
2. Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2016;375（18）: 1749-1755
3. Moslehi JJ, Salem JE, Sosman JA, Lebrun-Vignes B, Johnson DB. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 2018;391（10124）:933
