百肺新生，免疫有道：正确认识和应对免疫治疗常见不良反应
免疫治疗是目前最前沿的肿瘤治疗方式。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物显著提升晚期肺癌患者的5年生存率，在肺癌治疗中炙手可热，成为肺癌治疗的主要手段之一。
虽然疗效确切，但免疫治疗药物也带来了治疗相关不良反应。
肺癌免疫治疗相关不良反应是如何产生的？
免疫治疗常见的不良反应有哪些？
面对免疫治疗的不良反应，肺癌患者应该如何应对？
免疫治疗的疗效评判标准又是什么？
为更好的助益肺癌患者群体，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院主任医师于雁教授为广大肺癌患者答疑解惑，并提供专业的指导意见，帮助患者更好地应对免疫治疗常见不良反应。
什么是免疫治疗相关不良反应，它是怎么产生的？
于教授：所有的肿瘤治疗都是“双刃剑”，在杀死肿瘤细胞的同时必然带来一些副作用，比如化疗药有恶心、呕吐、脱发等副作用，还可能出现骨髓抑制，白细胞减少等；靶向治疗的副作用多为皮疹、面部痤疮样皮疹，也可能出现肝功能或眼睛异常等；而免疫治疗的不良反应有其独特的一面。
免疫治疗主要通过激活人体自身免疫系统杀伤肿瘤细胞。我们自身免疫系统中的T细胞——细胞毒性T细胞活化后去攻击、杀死肿瘤细胞，但其激活时会出现不分敌我的情况，会对自身器官造成损伤，可能导致肝炎、肺炎、肠炎等改变。我们将其称为免疫治疗相关的不良反应，即使用免疫治疗药物引起的不良反应。
有人将其比作“烧苗”，如同化肥使用后引起的烧苗。但我们更愿意认为是机体免疫系统增强，免疫系统进行杀伤时“不分敌我、不分好坏”导致的副作用，免疫相关不良反应就是这样引起的。
在免疫治疗时，不良反应一般是在什么时候开始出现？
于教授：患者进行免疫治疗的过程中，不良反应在任何时间都可以出现。
有的患者在输液过程中就可能出现不舒服，我们称之为过敏反应；也有可能几天之后出现，比如胃肠道反应；也有出现得比较晚，可能在4-5个月后出现，比如免疫相关肺炎、甲状腺炎、甲亢或甲减等情况；有的患者免疫治疗已经停止，停药甚至两三个月甚至半年之后，还会出现不良反应。
患者第一次用免疫治疗药物的时候，作为医生，一方面要向患者解释，可能出现什么样的反应，患者自己也需要了解，及时跟医生沟通；另一方面免疫治疗结束后，也要告知患者治疗结束并非完事大吉，停止用药之后也要定期复查，防止因患者没有及时发现和认识副作用，而出现一些不好的结果。
免疫治疗常见的不良反应有哪些？
于教授：免疫治疗相关的不良反应可以涉及到从头到脚的任何部位，因为免疫系统杀伤时对正常器官可能会有损伤。比如头部出现脑炎、垂体炎，颈部甲状腺炎，皮肤有皮肤的反应，肺部出现肺炎，胃肠道出现炎症等。通常我们可以将其分为常见和罕见的不良反应：
常见不良反应
常见的即用药后很多患者出现的，比如患者内分泌改变，如甲状腺功能紊乱，这种情况及时给患者调整后，患者症状会得到很好的改善，此外肠道和呼吸系统改变，皮肤出现瘙痒、红斑、丘疹都是常见的不良反应。
罕见不良反应
罕见的不良反应相对较少，比如患者用药后出现眼部葡萄膜炎，头疼乏力等脑炎表现，肾炎、骨关节疼痛、肌无力等不良反应也相对罕见。此外，医生很担心患者出现的心肌炎也属于罕见的不良反应，患者应该有这方面的意识，出现不良反应及时告知医生之前接受过免疫治疗，便于医生采取有效的应对措施。
不同免疫抑制剂常见不良反应也并不相同，比如CTLA-4抑制剂常出现肠炎、垂体炎和皮肤不良反应，PD-1抑制剂出现肺炎、肌肉关节疼痛、甲状腺功能改变、皮疹等不良反应更为常见。
免疫治疗不良反应分级和应对措施有哪些？不良反应达到几级就必须停用免疫治疗药物？
于教授：通常把免疫不良反应分为4级，根据不同的分级和部位，应对措施不完全相同：
第一级一般可以对症治疗，比如出现皮疹、瘙痒、红斑，症状较轻可无需处理或使用普通的保护剂，若症状较重可以根据医生建议使用药物治疗；
第二级除了对症治疗之外，可能需要停用免疫治疗药物，需要使用糖皮质激素治疗，激素多以口服为主；
第三级症状比较严重，除了停用免疫治疗药物，还得使用糖皮质激素治疗，此时激素需改为静脉注射，此外需要相关科室的专家共同会诊制定治疗方案，若普通的激素效果不佳，可能会使用免疫抑制剂如英夫利西单抗帮助治疗；
第四级不良反应已经危及生命了，此时需要在ICU进行治疗。
一级不良反应时可以不停药，二级可以根据不良反应的轻重和持续时间选择暂停用药或不停药观察患者情况，三级、四级一定需要停药。
二级什么情况下应该停药，能否复用？
有的患者二级不良反应表现较重，出现很多变化，这时需要暂停用药。
至于停药后能否复用，大部分患者停用后可以复用，但需要患者的不良反应降为一级，说明其可以耐受，但若重新使用免疫检查点抑制剂，不良反应依旧很重，说明患者不适合该治疗，需要永久停药。
患者应该如何应对这些不良反应？
于教授：不同的免疫治疗不良反应应对方式不同。
皮肤不良反应的应对措施
首先要从生活方式调整，首先保证皮肤的清洁和湿润，不要弄脏、弄破水疱，避免感染，患者可以使用润肤霜轻轻擦拭；
若瘙痒严重，不能使劲揉搓或抓挠，勤剪指甲，穿衣也应注意，避免化纤等较硬的衣物摩擦患处；
对于皮肤不良反应的患者，防晒也是应对措施中重要的一环，患者应在保持透气的情况下做好防晒，避免大量出汗；
此外，应避免使用过高水温的水清洁皮肤，若情况严重，需要及时到皮肤科就诊。
胃肠道不良反应的应对措施
一些患者用药后可能出现腹泻、便中带血、腹痛等表现，我们的患者进行免疫治疗后也出现过这些情况，此时医生应引起注意，若患者症状明显或便中带血，一定要做肠镜检查，避免以为是免疫性肠炎，但漏诊了其他消化道疾病的可能。
腹泻导致肛周疼痛时，应保持肛周的清洁，可以采用温水坐浴的方式清洗，必要时可在坐浴的水中加入定量的高锰酸钾杀菌，但应避免反复擦拭造成肛周皮肤破损；
为了防止腹泻导致的电解质紊乱，患者可以在医生建议下增加饮水量、饮用盐水或糖盐水；
在饮食上患者也应注意，比如避免使用生食，乳糖不耐受的患者应避免喝奶，出现腹泻的患者，土豆、红薯等高纤维食物可加速肠道蠕动，也应避免食用。
内分泌不良反应的应对措施
患者脾气变得暴躁，容易发火，多汗怕热，吃得变多，这可能是甲状腺功能亢进的表现。也有患者可能变得畏寒、性格淡漠，对事情不感兴趣，这可能是甲状腺功能低下的表现。
出现垂体炎的患者可能出现头疼、眼睛视物模糊，易渴等表现。
尿量异常或尿液颜色异常也可能是内分泌发生了变化。
为了更好地监测患者内分泌变化，医生在用药前应检查患者内分泌情况，用药后要及时监测，若出现改变或情绪出现变化，应及时调整。
患者甲状腺功能变化虽常发生，但相对容易调整，调整后可较快恢复到正常。
但垂体炎并不容易及时发现，很多患者容易忽视头疼和饮水多这些表现，针对这些情况，医生需要加强患者教育并按时进行头部的核磁检查，应告知患者出现不良反应及时和肿瘤与内分泌科医生沟通。
免疫性肺炎的应对措施
一些肺癌患者使用免疫治疗后病情好转，咳嗽咳痰减轻，但又突然加重，甚至出现胸痛、气短等表现，这时除了考虑病情加重之外，还应考虑是否是出现了免疫性肺炎。
为了避免和及早发现这种情况，医生需和患者进行沟通，患者病情变化可能较快，一个月之内可能出现很大的变化，所以一定要按时进行胸部检查，比如CT检查。
若患者出现免疫性肺炎，则需根据病情的轻重选择停药或口服/静脉使用激素治疗。
免疫性肝炎的应对措施
若患者用药后出现食欲不振、疲乏无力、出现黄疸、尿液变深等症状，需要引起重视。
肝脏是药物解毒的重要器官，用药三分毒，医生应及时与患者沟通，便于发现这些不良反应，及时应对。
进行免疫治疗的患者饮食上可以食用富含维生素的新鲜蔬菜水果，但应注意适量食用。
此外，患者无论使用化疗、中药或免疫治疗药物，出现不良反应都应和医生及时沟通，及时发现，及时治疗。
患者用药后出现不良反应是否意味着药物起效，未出现任何不良反应的是否代表药物无效呢？
于教授：药物的起效判断标准在靶向治疗出现时就是患者关心的问题，不少患者将出现不良反应与药物起效划等号，但对于免疫治疗，实际上两者没有一致性，不能依据不良反应判断药物是否起效。
临床中最主要和最重要的判断标准需要定期检查病灶变化，根据病灶定期复查才可确定药物对患者的疗效。
免疫治疗有较为特殊的一点，它会出现假性进展。
免疫治疗是通过调集体内的T细胞杀伤肿瘤细胞，开始进行免疫治疗时，体内的“警察”T细胞被“召集”到肿瘤组织周围，还未开展大规模的“剿匪”行动，观察病灶可能会大一些，但此时对病灶穿刺会发现，病灶中大多是免疫细胞，癌细胞数量并未增多，这就是一种假性进展的表现。
因此，不能仅根据不良反应判断药物起效，也不能根据短期内病灶增大来判断，我们需要进行相对长期的观察。
专家寄语
本次和大家交流的免疫相关不良反应内容并不太全面，但希望患者可以从中获得正确的知识。在治疗过程中及时和医生沟通，及早发现不良反应，不能因为担心不良反应而终止治疗，也不要因为粗心大意、没有及时发现不良反应而耽误了治疗。
作为医生，也要重视患者报告的任何不适情况，用专业知识进行指导，与患者进行良好互动，共同使每位患者取得很好的疗效，提高患者生存质量，将不良反应将至最低，疗效延长到最长！
