EGFR突变肺癌步入“无化疗”时代！多款TKI联合方案新鲜出炉！

随着2020年各大会议的落幕，各大癌种的前沿药物和新技术逐渐揭开神秘的“面纱”，如新靶向药物、新双靶药物组合等临床研究更是层出不穷，眼花缭乱。那么，今天小编着重盘点EGFR突变的非小细胞肺癌的最新研究进展，以飨各位癌友们。

靶向+抗血管生成药
FDA批准：Cyramza联合erlotinib一线治疗EGFR突变肺癌

2020年ASCO会议召开之际，礼来宣布，FDA已批准Cyramza（ramucirumab，雷莫芦单抗）联合erlotinib（厄洛替尼），一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）第19号外显子缺失（19del）或第21号外显子L858R突变的转移性NSCLC患者。截至目前，Cyramza已获批4种类型癌症（肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌）的6个治疗适应症。

最重要的是，在美国，Cyramza+erlotinib是第一个也是唯一一个获FDA批准用于治疗转移性EGFR突变NSCLC的VEGFR/EGFR TKI组合疗法。在欧盟，Cyramza+erlotinib组合已于今年1月获得批准，一线治疗携带激活EGFR突变的转移性NSCLC成人患者。

RELAY研究
此次获批是基于RELAY研究，采用雷莫卢单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者。结果显示，加上雷莫卢单抗，无进展生存期（PFS）延长了7个月，从12.4个月延长到19.4个月，疾病进展或死亡风险降低了41%。

无癌家园专家点评
Cyramza是一种抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单抗，erlotinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向抑制EGFR激酶活性。2种药物联合用药，将VEGFR和EGFR通路结合起来，将为转移性EGFR突变的NSCLC患者提供一种新的一线治疗选择。

RELAY+延伸研究
而此次ASCO大会公布的是RELAY+的延伸研究，采用雷莫芦单抗联合吉非替尼一线治疗东亚EGFR突变患者的临床疗效。共纳入82例患者（日本68例，中国台湾8例，韩国6例），中位随访13.8个月，1年无进展生存期（PFS）率为65.0%。Ex19del和Ex21.L858R分别占67.2%、63.4%。

患者客观缓解率（ORR）为70.7%，疾病控制率（DCR）为98.8%，缓解持续时间（DOR）未达到。
9例进展的患者中，有7例检测出T790M突变，占78%。

靶向+放疗
中国III期研究：EGFR-TKI联合放疗，一线延长PFS和OS

SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。

共纳入133例患者进行中期分析，其中接受立体定向放射治疗的患者有68例。

SINDAS研究PFS及OS结果
随访19.6个月后，TKI+放疗组的中位PFS为20.2个月，明显长于放疗组的12.5个月。两组的中位OS为25.5个月、17.4个月，差异显著。

在安全性方面，两者不良反应发生率相似，均无5级及死亡相关不良事件。常见的不良事件为肺炎和食管癌等。

这项研究突出了在晚期非小细胞肺癌患者中放疗的重要地位，特别是针对寡转移的晚期患者，采用TKI搭配放疗效果显著。

靶向+靶向
奥希替尼+吉非替尼成为一线治疗双EGFR-TKI组合

一线使用第一代EGFR-TKI吉非替尼单药治疗，耐药后60%会出现T790M突变继而需要使用奥希替尼，而奥希替尼耐药后部分患者会出现C797S，对吉非替尼敏感。因此，临床前研究显示，将两个TKI合并使用可以做到抑制EGFR通路继发性突变，从而有望延缓耐药，增加PFS时间。

因此，在ASCO大会上公布的这项I/II期研究（NCT03122717）的数据，共纳入27例未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。

结果显示，客观缓解率为88.9%，疾病控制率为100%。

在17例可测量基线血浆EGFR AF（等位基因片段）的患者中，治疗2周后的AF值明显降低，EGFR突变几乎达到了完全清除。中位PFS未达到，预估值为22.5个月，要优于奥希替尼既往单药的数据（18.9个月）。此外，对于疾病进展的患者，未发现EGFR靶点的二次突变，也未发现有组织学转化。

奥希替尼辅助治疗成绩斐然，降低83%疾病复发或死亡风险！

ADAURA研究是III期双盲全球性临床试验，纳入了经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受第三代EGFR-TKI（酪氨酸酶抑制剂）奥希替尼（80mg/天）或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年（或其他停药标准）。

结果显示，在II~IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位无病生存期（DFS）（未达到 vs 20.4个月），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17），达到了主要研究终点。

奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰剂组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超过50%（80% vs 28%），创下了EGFR突变辅助治疗的历史新高度！

在总人群中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，HR=0.21）。两组的1、2和3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗的获益明显。

在各个亚组分析中，奥希替尼的辅助治疗均能够获益。奥希替尼较为安全，大部分的AEs（不良事件）均为轻度的1~2级，3级及以上AE发生率低。

肺癌靶向治疗的前提——基因检测

现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。如何选择基因检测公司，

参考文献

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-cyramza-ramucirumab-receives-fda-approval-as-first-line-treatment-for-metastatic-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-301068100.html
2.ASCO2020-abstracts.PDF.