贝伐珠单抗或parp抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌的治疗:一项网络荟萃分析

摘要:

靶向药物如贝伐珠单抗（BEV）或 聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）已被证明可以提高铂敏感复发性卵巢癌（PS rOC）患者的无进展生存（PFS）。在没有直接比较的情况下，我们进行了考虑BRCA基因状态的网络meta分析。方法:我们搜索了PubMed、EMBASE和MEDLINE，以查找使用BEV或PARPi治疗的PS rOC患者的试验。对PARPi试验纳入的患者进行不同的比较，根据BRCA基因状态分别为:所有comers（AC）人群、BRCA 1/2突变（BRCAm）和BRCA野生型（BRCAwt）。结果:在总人群中，PARPi较BEV延长PFS（危险比（HR） = 0.70, 95% CI 0.54-0.91）。在BRCA突变携带者中，PFS对PARPi的改善似乎更高（HR = 0.46, 95% CI 0.36-0.59），而在BRCAwt患者中，PARPi对BEV的优势没有达到统计学水平的显著性差异（HR = 0.87, 95% CI 0.63-1.20）;然而，根据SUCRA分析，PARPi被列为最有效的治疗方法的概率最高（PARPi和BEV分别为90%和60%）。结论:与BEV相比，PARPi在治疗PS rOC方面的PFS表现更好，特别是在未接受PARPi治疗的BRCAm患者中。

研究背景

上皮性卵巢癌，尤其是高级别浆液性卵巢癌是发达国家妇科恶性肿瘤患者的最常见死亡原因。尽管经过手术及化疗等治疗的努力，仍有70%的患者在5年内复发甚至死亡。一线含铂方案化疗结束后大于6个月复发的患者属于铂敏感复发，对于这类患者，再行以铂为基础的联合化疗是治疗的金标准。近年来，多项研究表明在铂类联合化疗基础上加用抗VEGF药物，如贝伐珠单抗，或加用聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）可以更好的改善预后。事实上已经有三个III期临床试验显示铂敏感复发患者采用贝伐珠单抗联合含铂化疗,然后作为维持治疗,与单独化疗相比,可以改善无进展生存（PFS）。基于此前提，2016年FDA批准贝伐珠单抗用于治疗铂敏感复发卵巢癌。最近，针对铂敏感复发性卵巢癌的治疗手段又向前迈进了一步，批准了三种PARPi类药物，（如：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼），这些药物已经进行第二阶段和第三阶段的安慰剂对照试验,在铂敏感复发患者经铂类化疗达到完全缓解或部分缓解后作为维持治疗,能够给所有铂敏感复发患者带来PFS的获益，尤其是那些有BRCA基因胚系（gBRCA）或体系（sBRCA）突变的患者。在没有直接比较两种可用维持策略的试验的情况下，确定第一次铂敏感复发后的最佳治疗方法仍是一个未被满足的需求。此外,如果BRCA突变的存在被认为是PARPi效益的预测因素,目前,对于绝大多数BRCA野生型（BRCAwt）状态的患者,没有明确的生物标志物来指导临床医生在PARPi或者贝伐珠单抗之间来进行选择作为最佳的维持治疗策略。在这种情况下，我们进行了一项网络荟萃分析（NMA），根据BRCA基因状态，评估贝伐珠单抗和PARPi疗法对铂敏感的复发性卵巢癌妇女的疗效差异。

搜索策略和研究选择

使用PubMed、EMBASE和MEDLINE对研究进行了全面的研究和分析。研究策略包括以下关键词:“铂敏感”、“卵巢癌”、“贝伐珠单抗”或“聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制剂”、“随机对照试验”。我们还搜索了美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤医学学会（ESMO）的会议记录。比较基于铂的化疗加贝伐珠单抗或PARPi（即在2009年1月1日至2019年1月1日之间发表了的奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、talazoparib和维拉帕尼治疗铂敏感复发性卵巢癌）的研究。与贝伐珠单抗相比，其他抗血管生成药物（如cediranib和trebananib）的活性或疗效的试验不包括在内。单臂试验被排除在外。排除无进展生存期不是主要或次要终点的研究，以及在一线进行的试验。每个试验都由两名孤立的审稿人（R.S.和S.S.）进行筛选。第三位审稿人（M.B）被征求意见以确定是否通过。使用Review Manager（RevMan） 5.3版软件（Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014, Copenhagen, Denmark）评估所选试验的偏倚风险。

结果

选择过程结束后，8个随机试验纳入网络Meta分析，共计3402例患者。贝伐珠单抗的作用通过三个试验进行了研究（n=3,1563例患者）。另外五项研究涉及PARPi的维持治疗（n=5,1839例患者），特别是奥拉帕尼、尼拉帕利和卢卡帕尼。只有一项由Oza等人进行的试验研究了在化疗同时使用PARPi（奥拉帕尼），然后将其作为维持治疗。所选的研究总结在表1中（Table1）。

总的来说，三个治疗组被确定代表不同的维持策略，贝伐珠单抗，PARPi和化疗后定期复查，不做维持治疗（CT）。图1显示了All comers人群（AC）和其他子群体试验之间的差别。在AC人群中，与贝伐珠单抗相比，PARPi提高了无进展生存（HR = 0.70, 95%置信区间（CI） 0.54-0.91）。在BRCA 1/2突变（BRCAm）患者中，PARPi治疗获得的无进展生存增加更大（HR=0.46, 95%CI 0.36-0.59）。BRCAwt子群的病人,PARPi对比贝伐珠单抗的优越性没有统计学水平的显著性差异（HR = 0.87, 95%CI0.63-1.20）,但尽管如此,PARPi根据SUCRA值来判断依然被认为是最有效的治疗（PARPi90%：贝伐珠单抗60%）（Table2，Figure1.2）。

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讨论

在本研究中，我们通过网络荟萃分析，对铂敏感的复发性卵巢癌患者中应用贝伐珠单抗和基于parpi的试验进行了间接比较，以测试哪种策略在无进展生存期方面能获得更大的收益。根据这一间接估计，无论BRCA基因状态如何，PARPi在治疗铂敏感复发性卵巢癌的无进展生存获益方面是最好的。我们根据现有的BRCA基因状态数据，将接受PARPi的患者进一步分为以下三组:AC、BRCAm和BRCAwt患者。正如预期的那样，考虑到这些药物对卵巢癌同源重组（HR）缺陷的疗效，PARPi在BRCAm亚组中表现最佳。对于BRCAwt患者，PARPi对比贝伐珠单抗的优越性没有统计学意义，但根据SUCRA值，PARPi维持疗法最有可能被列为疗效最好的治疗。尽管如此，贝伐珠单抗仍在铂敏感复发性卵巢癌的治疗中发挥着重要作用，对于复发时肿瘤负荷较重的患者，它可以使肿瘤更快消退，并可减轻疾病相关症状，因此应将贝伐珠单抗加入到含铂治疗中。事实上，在ocean试验中发现，与单独使用铂联合化疗相比，贝伐珠单抗增加了约20%的客观应答率，改善了化疗效果。
在选择更好的维持策略时还需要考虑的是这些靶向制剂的不同毒性特征。贝伐珠单抗具有可管理的毒性，由于其作用机制，它有特殊的副作用。最常见的不良事件包括高血压、蛋白尿、出血、血栓事件、伤口愈合不良和胃肠道穿孔。因此，先前经历过或有较高风险发展这些副作用的患者不应该接受贝伐珠单抗，可以选择PARPi。PARPi的维持治疗一般耐受性良好。最常见的≥3级的毒性反应包括贫血和疲劳，但在不同的PARPi中有明显不同的安全性和毒性特征。
尽管本研究提出了一些有趣的见解，但我们必须承认，网络分析中包含的试验设计的不同导致了研究的局限性。要想获得更为可靠的结论，还需要更多头对头的研究。

参考文献

Bartoletti M, Pelizzari G, Gerratana L, et al. Bevacizumab or PARP-Inhibitors Maintenance Therapy for Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer: A Network Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2020;21（11）:3805. Published 2020 May 27. doi:10.3390/ijms21113805

本文作者：张欣欣