前列腺癌内分泌治疗新理论（三）（完）

临床问题

从1941年Huggins教授发现睾丸切除可以治疗前列腺癌之后，内分泌治疗就成为了前列腺癌治疗的重要手段之一。目前前列腺癌内分泌治疗的最佳适应证是转移性前列腺癌。尽管没有标准的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）研究证实其对于这类患者生存的获益，但是对于有症状的转移性前列腺癌，内分泌治疗可以改善患者症状，降低患者出现病理性骨折、脊髓压迫、尿路梗阻等并发症的风险；对于无症状的转移性前列腺癌，内分泌治疗可以延缓患者症状的出现以及疾病的进展。因此转移性前列腺癌的标准治疗方式是内分泌治疗。对于根治性前列腺切除手术后病理证实的盆腔淋巴结转移阳性的患者，有RCT研究显示即刻辅助内分泌治疗可以延长患者无进展生存及总生。仅在术后病理证实有两个以下淋巴结微转移的患者且术后PSA小于0.1ng/ml时可以考虑首选定期随访和观察。对于高危局限性前列腺癌或者局部进展性前列腺癌患者，选择放射治疗时推荐同时进行2-3年的长程内分泌治疗。中危局限性前列腺癌在选择放射治疗的同时仅推荐短程（4-6个月）的新辅助/辅助内分泌治疗。低危局限性前列腺癌选择放射治疗的同时并不推荐进行内分泌治疗。根治性前列腺切除手术的患者选择术前的新辅助内分泌治疗还是术后的辅助内分泌治疗均有争议。
尽管内分泌治疗是目前前列腺癌治疗的有效手段，几乎所有的前列腺癌患者在治疗初期对于内分泌治疗均有反应。但是随着治疗时间的推移，患者逐渐出现对于内分泌治疗的耐药，临床表现包括了PSA上升、影像学进展以及症状的出现或加重。这种对于经典内分泌治疗耐药的机制尚不完全清楚，已知可能的原因包括了传统去势治疗不能阻断肾上腺来源的雄激素，雄激素受体的扩增或者变异，受体后通路的变异以及初始存在的耐药细胞克隆的生长等。前列腺癌患者出现内分泌治疗耐药的时间早晚不一，临床缺乏有效的预测指标，研究表明转移性前列腺癌内分泌治疗的中位有效时间为1.5-2年。近些年前列腺癌内分泌治疗的进展主要集中在对于去势抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）患者的治疗以及对于激素敏感患者早期联合经典去势以及新型治疗的应用。

最新进展

激素敏感性转移性前列腺癌（mHSPC）传统内分泌治疗基础上的合并治疗

01
去势+多西他赛化疗

ADT是转移性前列腺癌的标准治疗方案，但是，患者在经过ADT治疗后仍无法避免地进展为mCRPC。因此，学者们就考虑是否能在疾病早期（激素敏感期），对患者进行更加积极的治疗方案。随着GETUG 15、CHAARTED、STAMPEDE和LATITUDE等一系列研究结果的报道，对于mHSPC患者，在ADT治疗基础上联合多西他赛化疗或阿比特龙的治疗方案成为人们关注的焦点。
对于ADT联合多西他赛化疗（75mg/m2,每3周），目前共有三项大型RCT研究，分别为GETUG 15，CHAARTED和STAMPEDE研究，主要研究终点均为OS，研究方案见表1。
表1. 重要研究—ADT联合多西他赛化疗

注：HV, 高肿瘤负荷；FU, 随访时间；D，多西他赛；ZA，唑来膦酸
首先，我们来看一下GETUG 15研究。该研究是一项随机对照，开盲的III期临床研究，总共纳入来自法国和巴尔干地区385例mHSPC患者。通过1：1随机分为ADT治疗组（193例）和联合治疗组（ADT+多西他赛，192例）。ADT治疗包括手术去势或药物去势±抗雄治疗，多西他赛治疗方案为75mg/m2，21天为一个疗程，总共进行9个疗程。主要研究终点为OS。该研究实施时间为2004年10月18日至2008年12月31日，中位随访时间为50个月，联合治疗组中位OS为58.9个月，而ADT治疗组中位OS为54.2个月。联合治疗组共出现72例严重不良事件，其中最为常见的是中性粒细胞减少（21%），其余的分别是中性粒细胞减少性发热（3%），肝功能异常（2%），中性粒细胞减少性感染（1%）。联合治疗组出现4例治疗相关性死亡病例，其中2例与中性粒细胞减少相关。ADT治疗组未报道严重不良事件。值得注意的是，虽然该研究发现多西他赛治疗后能明显改善转移性前列腺癌患者的生化无进展生存率（biochemical progression-free survival, bPFS），临床无进展生存率（clinical progression-free survival, cPFS） 以及PSA反应率，但是并不能使患者OS获益。因此，该研究得出结论，不推荐mHSPC在接受ADT治疗时进行多西他赛治疗。
但是，2015年新英格兰杂志报道了CHAARTED研究结果，与GETUG 15结论相反，该研究认为多西他赛能明显延长mHSPC患者的OS。CHAARTED研究是一项随机对照研究，共纳入790例mHSPC患者，随机分为ADT治疗组和联合治疗组（ADT＋多西他赛）。ADT治疗方案同GETUG 15研究，多西他赛治疗方案为75mg/m2，21天为一个疗程，共进行6个疗程，治疗疗程比GETUG 15研究短。主要研究终点为OS。中位随访28.9个月，联合治疗组中位OS为57.6个月，ADT治疗组中位OS为44个月，联合治疗使患者OS延长13.6个月（HR 0.61，P＜0.001）。联合治疗组3级或4级不良反应发生率中。以中性粒细胞减少性发热最高（6.2%），其次为中性粒细胞减少性感染（2.3%）。该研究不同于之前研究的一个地方在于，根据骨转移病灶位置及数量将患者分为高肿瘤负荷及低肿瘤负荷。其中高肿瘤负荷定义为出现内脏转移，和/或骨转移灶≥4个（包含至少1个脊柱和骨盆外的转移灶）。高肿瘤负荷患者共513例，其中联合治疗组中位OS为49.2个月，而ADT治疗组中位OS为32.2个月（HR 0.60，95%CI，0.45-0.81，P＜0.001），联合治疗使高肿瘤负荷患者OS延长17个月。但是对于低肿瘤负荷患者，两组之间OS无显著差异。因此，CHAARTED研究认为，ADT联合多西他赛能够明显延长mHSPC患者OS，而且这种获益对于高肿瘤负荷的患者更加明显。
法国研究者Gravis等对CHAARTED研究和GETUG 15研究进行荟萃分析，结果显示高肿瘤负荷患者与低肿瘤负荷患者，ADT联合多西他赛对比单独ADT治疗在OS方面具有显著差异（P=0.017），就诊时即发生转移与局部治疗后发生转移患者中OS无显著差异（P=0.4）。该研究认为，高肿瘤负荷mHSPC患者，早期应用多西他赛能明显改善OS，但是低肿瘤负荷的mHSPC患者未显示生存获益。
另外一项研究为STAMPEDE研究，该研究是一项新型多臂、多阶段设计的随机对照研究。该试验对标准治疗（standard of care，SOC），SOC+唑来膦酸（SOC+ZA），SOC+多西他赛（SOC+Doc）以及SOC+ZA+Doc进行了评估，评价各种治疗对于患者生存的影响。其中多西他赛化疗方案为75mg/m2，21天为一个疗程，共进行6个疗程，与CHAARTED研究相同。结果发现，唑来膦酸并不能改善患者生存，不应该作为一线标准治疗方案。长程内分泌治疗联合多西他赛化疗能使患者OS明显获益，这与CHAARTED研究结论相同。因此，该研究认为，6个疗程多西他赛化疗联合ADT治疗应该作为转移性前列腺癌的标准治疗方案。
Tucci等在欧洲泌尿外科杂志上发表了上述三项研究的荟萃分析结果，目的是综合分析并评价多西他赛联合ADT对于mHSPC的治疗疗效。主要研究为OS，次要研究终点PFS。研究纳入上述三项研究共计2951例患者。其中两项研究仅为转移性前列腺癌患者，第三项研究中转移性前列腺癌患者占61%。因此共有2262例转移性前列腺癌患者，其中951例接受多西他赛联合ADT治疗，1311例接受ADT治疗。对于转移性前列腺癌患者，多西他赛联合ADT治疗能明显改善患者OS（HR 0.73，95%CI, 0.60-0.90，P＝ 0.002），同样的，多西他赛联合ADT治疗能改善转移性前列腺癌的PFS（HR 0.63, 95% CI, 0.57-0.70, P＜0.001）。

02
去势+阿比特龙

首先，LATITUDE研究是一项III期RCT研究，研究人群为高危mHSPC，高危的标准定义为满足Gleason评分≥8、三处以上骨转移或存在可测量内脏转移中的两项以上者。该研究的目的是评价ADT联合阿比特龙治疗高危mHSPC的可行性。研究共纳入了1199例患者，按1：1随机分为联合治疗组（阿比特龙+ADT）与ADT组，中位随访为30.4月，发生406例死亡事件（48%）及593例影像学进展事件，联合治疗组与ADT组相比，OS和无影像进展生存率均获得了显著优势。同时，联合治疗组在疼痛缓解、PSA缓解、骨相关事件、开始化疗时间等次要研究终点上也均获得显著获益。作为迄今为止关于阿比特龙最大型的临床研究，STAMPEDE研究是一项多臂、多期研究，该研究最大的特点就是随着治疗观念的改变，研究设计也会随之不停的演化，从而将不同的治疗方案都纳入进来。该研究的目的是评价高风险、晚期前列腺癌早期（激素敏感期）应用阿比特龙的有效性和可行性。研究纳入的对象为高危局部晚期或转移性前列腺癌，对照组接受2年以上的ADT治疗，研究组为阿比特龙联合ADT治疗。研究共纳入1917例患者，按1：1随机分组，主要研究终点为全因死亡率。中位随访40个月后，安慰剂组死亡262例，研究组死亡184例，HR 0.63（95%CI，0.52-0.76，P＜0.001）；阿比特龙将高风险晚期前列腺癌患者的相对死亡风险降低了37%。与单纯ADT治疗相比，阿比特龙将3年生存率从76%提升到83%。因此，STAMPEDE研究认为，阿比特龙可以作为高风险、晚期前列腺癌标准初始治疗方案。
因此，综上所述，对于mHSPC患者，特别是那些高肿瘤负荷的以及Gleason评分8-10分的恶性程度较高的肿瘤，在传统ADT治疗的基础上，联合化疗或者阿比特龙均能使患者获益。

实例演示

激素敏感性转移性前列腺癌阿比特龙+ADT治疗实例演示

【适应证】
1. 年龄≥18岁。
2. 转移性前列腺癌对内分泌治疗敏感。
【禁忌证】
1. 无法控制的高血压。
2. 电解质紊乱：如低钾血症。
3. 肝功能异常，药物无法改善。
4. 心功能不全者慎用。
【所需器材清单】
1. 治疗药物：阿比特龙，LHRHa，抗雄激素药（比卡鲁胺等），泼尼松。
2. 辅助药物：氯化钾缓释片等。
【团队要求】
1. 泌尿外科医生。
2. 具有前列腺癌治疗经验的肿瘤内科医生。
【操作步骤】
1. 患者基本情况：
男性，85，PSA 56ng/ml，前列腺MRI提示“前列腺外周带6-7点低信号病灶，直径约1.5cm，边界欠清，DWI显示为高信号病灶,未突破包膜”，为进一步明确诊断，于全麻下行经会阴前列腺穿刺活检，病理提示为“前列腺腺癌，Gleason评分4+4=8分”，进一步行骨扫描检查提示“肋骨、腰椎及骶椎考虑骨转移可能”，因此诊断为前列腺腺癌，pT2bN0M1b。考虑患者高龄，预期寿命＜10年，晚期前列腺癌，与患者及家属充分沟通后选择应用药物治疗。
2. 患者评估：
高血压病史，口服药物血压控制可；血生化检查未见电解质紊乱及肝肾功能不全；无明显心功能不全症状，超声心动图提示左室壁肥厚，考虑高血压心脏病改变，左室射血分数68%。评估患者可以耐受阿比特龙药物治疗。
3. 具体服药步骤：
（1）服药前空腹；
（2）给药方法：
① 阿比特龙1,000mg口服，每日一次；泼尼松5mg口服，每日两次。
② ADT：LHRH-A±比卡鲁胺。
4. 监测血压，必要时给予降压药控制血压；
5. 肝功能、电解质检测：每月检测血清转氨酶和胆红素，每月检测血钾等电解质，必要时给予对症治疗。
6．患者随访及并发症处理
（1）患者服药定期复查PSA，4个月时PSA为0.8ng/ml，血清睾酮为40ng/dl，达到去势水平，考虑阿比特龙+ADT治疗有效。
（2）患者无明显不适主诉，5个月时复查血生化提示转氨酶轻度升高，血钾3.3mmol/L，考虑为服用阿比特龙后导致的肝功能轻度损害及低钾血症。将阿比特龙剂量降低至750mg，每日一次，并给予氯化钾缓释片口服补钾。
（3）考虑患者肝功能异常及低钾血症，嘱患者每月复查肝肾功能及血电解质。
（4）1个月后复查谷草转氨酶及谷丙转氨酶已恢复正常，血钾4.0mmol/L，血压136/77mmHg，嘱患者恢复至阿比特龙1,000mg,每日一次。
【要点解析】
1.对于mCRPC患者，先用新型内分泌治疗药物（阿比特龙或恩杂鲁胺），还是先用化疗，尚无明确结论。
2.对于M0CRPC患者，恩杂鲁胺、apalutamide、darolutamide研究已完成或正在进行。
3.对高肿瘤负荷的mHSPC患者，ADT联合化疗或阿比特龙均能使患者获益。
4.双极雄激素治疗（BAT）尚在研究之中。

专家述评
前列腺癌内分泌治疗从经典的去势治疗以及传统的雄激素受体拮抗剂，发展到现阶段的新型内分泌治疗（包括了雄激素合成抑制剂以及新型的雄激素受体拮抗剂）。这不仅仅是新的药物的出现，同时也带来了对于前列腺癌药物治疗理念的变迁。最大雄激素阻断的概念很早就被提出，但是经典去势治疗结合传统雄激素受体拮抗剂的联合治疗在多数研究中并未显示出优势，因此最大雄激素阻断治疗并未作为标准治疗而被推荐。但是随着激素敏感性转移性前列腺癌患者经典去势治疗联合阿比特龙这种另外一种形式的“最大雄激素阻断”显示出较经典去势有更长的生存时间，早期联合治疗逐渐为更多的医生所接受并作为标准治疗而被推荐。
在转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗选择中，新型内分泌治疗对于无论是否接受多西他赛化疗的患者均可提供生存的获益。但是由于缺乏直接对照研究，对于初诊的转移性CRPC患者，选择哪一种新型内分泌治疗药物或者还是选择化疗仍然没有足够的证据支持。因此未来治疗顺序的选择是进一步研究的方向。另外，新型内分泌治疗药物的出现提示那些睾酮处于去势水平的前列腺癌患者内分泌治疗仍然有效，在这一前提下，针对内分泌治疗通路上面的新的位点或药物是值得我们期待的。
（王建业）

作者 简介

刘明

北京医院泌尿外科行政副主任，主任医师，教授。协和医科大学博士生导师，北京大学医学部博士生导师，北京医学会泌尿外科学分会常委兼秘书长，中华医学会泌尿外科学分会青年委员会副主任委员，中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员会副主任委员，中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员，中华医学会泌尿外科学分会基础学组委员，中华医学会泌尿外科学分会国际交流委员会委员。擅长泌尿系肿瘤的诊断和治疗。

作者 简介

逄城

北京医院泌尿外科医师，医学博士，毕业于北京协和医科大学，曾获2016年北京协和医科大学国家奖学金，2016年北京协和医科大学优秀研究生，2017年北京协和医科大学优秀毕业生。