Liddle综合征；支气管扩张；假性低醛固酮增多症I型；钠通道，上皮1，α 子单元

SCNN1A基因编码上皮钠通道（ENaC）的α亚基，这是一个组成性活性通道，允许钠离子从管腔流过顶细胞膜进入上皮细胞。ENaC通道由肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节（见179820），在调节细胞外液量和血压中起着核心作用。其他亚基由β（SCNN1B; 600760），γ（SCNN1G; 600761）和δ（SCNN1D; 601328）基因编码（Hanukoglu和Hanukoglu总结，2016年）。

Hanukoglu和Hanukoglu（2016）详细介绍了ENaC基因家族，包括结构，功能，组织分布以及相关的遗传疾病。

细胞遗传学位置：12p13.31
基因座标（GRCh38）：12：6,346,846-6,377,358

▼ 克隆和表达
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Meisler等（1994年）通过使用大鼠结肠cDNA探针检测到SCNN1，该基因编码无电压门控钠通道，该探针显示与秀丽隐杆线虫简并基因的同源性。

Canessa等（1994年）报道，阿米洛利敏感性上皮钠通道（ENaC）在远端肾单位表达，并由醛固酮调节，由3个结构相似的亚基组成：α（SCNN1A），β（SCNN1B; 600760）和γ（SCNN1G; 600761）。每个亚基均包含2个跨膜结构域，胞质内氨基和羧基末端以及富含半胱氨酸的胞外结构域。这三种蛋白质共享32％至37％的序列同一性。

哦，等（2001年）确定了除了主要的SCNN1A转录本的2个SCNN1A剪接变体。一种变体，称为h-α-ENaC + 22，包含一个66 bp的插入片段，与人Alu重复序列具有92％的同源性。另一个称为h-α ENaC + Alu，包含一个195 bp的Alu重复序列，该重复序列与SCNN1A基因外显子8和9之间的内含子序列相匹配。通过RT-PCR，Oh等（2001）从肾脏，胰腺，结肠，前列腺，小肠和睾丸中扩增了这些剪接变体，但没有从表达较小显性变体的其他几个组织中扩增出这些剪接变体。

▼ 基因功能
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Canessa等（1994）发现当单独表达时，α亚基支持钠电导。β和γ亚基本身不支持钠电导，但是当与α亚基一起表达时，大大增强了通道活性。

Rossier（1997）回顾了上皮钠通道在控制血压中的作用。通过3个亚基基因中的任何一个（α，β或γ）的突变而丧失功能，会导致I型假性醛固酮增多症的常染色体隐性形式（264350）。

雷迪等（1999）证明，在新鲜分离的正常汗管中，ENaC活性取决于CFTR（602421）活性，并随CFTR（602421）活性增加。雷迪等（1999）还发现，在囊性纤维化中氯化物通透性的主要缺陷（219700）其次是在该组织中不能被激活的钠电导。因此，在囊性纤维化中盐吸收的减少不仅是由于氯化物电导率差，而且还因为钠电导率差。

在非洲爪蟾卵母细胞研究中，Abriel等人（1999）证明了野生型NEDD4（602278）的过表达与ENaC一起抑制了渠道的活动。这些影响取决于ENaC的C末端PY基序的存在，而通道活性的变化完全归因于质膜上ENaC数量的变化。Abriel等（1999年）得出结论，NEDD4是SCNN1的负调控因子，并暗示在Liddle综合征（177200年）中观察到的ENaC中NEDD4结合位点的丢失可能解释了细胞表面通道数的增加，远端肾单位钠吸收的增加以及因此，该疾病的高血压。

Harvey等人使用远西方的分析方法（2001）证明，所有3个ENaC亚基都与NEDD4和KIAA0439的WW结构域（NEDD4L；606384）有很强的亲和力结合。

Oh等未鉴定出两个剪接变体（2001年）能够在非洲爪蟾卵母细胞中与β和γ亚基一起表达时支持阿米洛利敏感电流。但是，在卵母细胞中通过含有显性α亚基的通道共同表达变体，显着增强了阿米洛利敏感电流。哦，等（2001年）推测增强可能是由于较长的变体中保留了有利的大会或贩运信号。

唐纳森等（2002年）发现了由前列腺素调节上皮钠通道的证据（PRSS8；600823）。前列腺素与非洲爪蟾肾脏上皮细胞的通道激活蛋白酶（xCAP1）具有41％的同一性，与小鼠CAP1具有76％的同一性。前列腺素与非洲爪蟾或大鼠ENaC在非洲爪蟾卵母细胞中的共表达导致阿米洛利敏感电流增加60％至80％，并且添加抑肽酶（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂）完全阻止了这种活化。通过原位杂交，Donaldson等人（2002）发现前列腺素和TMPRSS2（602060）显示出人类气道上皮中的组织分布与ENaC调节中的作用一致。他们建议前列腺素可能是更生理相关的蛋白酶。

研究表明，五种基本口味质量中的四种（甜，酸，苦和鲜）是由单独的口味受体细胞介导的，每个口味受体细胞都被调整为单一的口味形态，并通过有线传导引起刻板的行为反应（例如，张等人，2003）。Chandrashekar等（2010年）证明了钠感测也由专门的味觉受体细胞介导。这些味觉细胞表达上皮钠通道ENaC，并介导对NaCl的行为吸引。Chandrashekar等（2010）转基因的小鼠在味觉感受器细胞中缺乏ENaC-α，并且产生的动物表现出盐分吸引力和钠味反应的完全丧失。综上所述，Chandrashekar等（2010年） 结论是，他们的研究证实了所有5种基本口味品质的孤立细胞底物，并验证了ENaC对小鼠钠口味的重要作用。

▼ 基因结构
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路德维希等（1998）证明SCNN1A基因包含13个外显子，跨越17 kb，并具有至少8个Alu序列。他们提供了有关内含子/外显子边界，大多数内含子序列以及无CCAAT和无TATA的5引物侧翼区域475 bp的数据。

▼ 测绘
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Meisler等（1994）使用体细胞杂种小组把人SCNN1基因对应到12号染色体。Voilley等（1994）通过原位杂交将SCNNA1基因定位到12p13染色体上。Baens等人分离的76个cDNA序列（1995）通过使用人类染色体12p粘粒池的直接cDNA选择，匹配了11个先前鉴定的12p基因；其中1个是SCNN1A。为所有粘粒开发了STS，包括与SCNN1A相关的多态性简单序列重复序列。通过体细胞杂种的PCR分析和荧光原位杂交对STS进行区域分配，结果表明它们对应到12p13染色体。

Meisler等（1994）将小鼠Scnn1基因定位到远端染色体6上的保守连接基团（1996）报道了小鼠Scnn1a基因与Hcph基因紧密相连（176883）。

▼ 分子遗传学
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假性hypaldosteronism，I型，常染色体隐性

Chang等（1996）证明，编码上皮钠通道的α亚基的基因的失活突变可导致I型假性醛固酮增多症（PHA1B; 264350）。在α亚基中鉴定出两个不同的突变：3个不相关的沙特族（600228.0001）和1个伊朗犹太族（600228.0002）。突变在受影响的受试者中是纯合的，与疾病共隔离，并引入移码，过早终止或错义突变，导致通道活性丧失。在所有4个有SCNN1A基因突变的亲戚中，有2个与SCNN1A紧密连接的高度多态性基因座是纯合的。

Schaedel等（1999年）研究了4名I型假性醛固酮增多症的瑞典患者，他们将肺部疾病与上皮钠通道的突变联系起来。在SCNN1A基因中发现了三个新突变，两个移码（1449delC; 600228.0003和729delA; 600228.0004）和1个错义突变导致亮氨酸取代了丝氨酸562（S562L; 600228.0005）。在所有患者中均发现1449delC突变为纯合子或杂合子形式，这似乎是瑞典假性低醛固酮症的主要原因。编码S562L的等位基因还包含将色氨酸493转化为精氨酸的过渡（W493R; 600228.0007），这似乎是一种罕见的多态性。所有患者均有不同程度的肺部症状。细菌发现与囊性纤维化相似，但是未观察到慢性肺部疾病的发展和肺功能的逐步下降。

支气管扩张与汗液氯化物升高2

Mekus等人先前报道， 在汗液氯化物含量升高和肺部疾病但胰腺外分泌功能正常的患者中（BESC2; 613021）。Azad等人（1998）发现CFTR基因突变为阴性（602421）（2009）确定了SCNN1A基因（V114I; 600228.0006）的高活性突变的杂合性。此外，阿扎德等（2009年）与囊性纤维化样表型，CFTR突变为1或无CFTR突变的患者相比，发现了几种罕见的SCNN1A多态性，其发病率增加了，其中包括活跃的W493R变体。作者认为，某些患者可能存在涉及CFTR和SCNN1A的疾病多基因机制。

小儿综合症3

Salih等人 在患有高血压且血浆肾素和醛固酮水平受到抑制的兄弟姐妹中（LIDLS3; 618126）（2017）确定了SCNN1A基因（C479R; 600228.0009）中的错义突变与家庭疾病隔离的杂合性。功能分析表明，C479R的改变代表功能获得性突变，导致固有通道活性增加，作者指出，这一机制不同于先前报道的与Liddle综合征相关的β和γ亚基突变。

关联待确认

岩井等（2002）假定SCNN1A的遗传变异可能导致高血压的风险增加。他们确定了SCNN1A中的序列变异体，并在代表日本总人口的3,898人的队列中研究了这些多态性与血压之间的关联。在核苷酸2139的A至G SNP之间发现了特定的关联（2002年）研究发现，GA + GG基因型的总高血压患病几率是1.31（P = 0.0154），而年龄小于60岁的受试者的高血压的优势比是1.77（P = 0.0035）。在GA + GG基因型的受试者中，蛋白尿的发生率也显着提高。使用MDCK细胞的瞬时转染分析表明，G2139等位基因的启动子活性高于A2139等位基因的启动子活性。岩井等（2002年）表明，具有AA基因型的受试者中较低水平的SCNN1A亚基表达可能导致较低水平的肾脏钠重吸收，并可能提供抗高血压的保护作用。

▼ 动物模型
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在体外，上皮钠通道构成了在远端肾小管，远端结肠和几个外分泌腺导管内衬的上皮细胞中钠吸收的限制步骤。成年肺表达α，β和γENaC，并且已经记录了上呼吸道和下呼吸道对阿米洛利敏感的钠离子重吸收。Hummler等（1996）提供了证据，证明这种钠转运是由体内ENaC介导的。他们通过基因靶向使小鼠α-ENaC基因失活，从而消除了纯合缺陷小鼠气道上皮中阿米洛利敏感的钠离子转运。虚弱的新生儿因无法清除肺部液体而出现呼吸窘迫，并在出生后40小时内死亡。

Rossier（1997）回顾了α亚基功能丧失可能导致呼吸窘迫综合征的可能性。剔除小鼠表现出“水浸”的肺部，并在死亡前发。同样的原因导致的呼吸窘迫综合征可能发生在人类早产儿，尤其是那些对表面活性剂治疗有抵抗力的新生儿（O'Brodovich，1996；Barker等，1997）。

为了检验加速钠转移会产生与囊性纤维化相似的肺部疾病的假说（219700），Mall等人（2004年）生成的小鼠具有上皮钠通道的气道特异性过度表达。购物中心等（2004年）使用了呼吸道特异性Clara细胞分泌蛋白启动子来将单个SCNN1亚基转基因的表达靶向到下呼吸道上皮。他们证明体内增加的气道钠吸收会导致气道表面液量减少，粘液浓度增加，粘液转移延迟以及粘液粘附于气道表面。粘液转移缺陷导致严重的自发性肺部疾病，并伴有囊性纤维化，包括粘液阻塞，杯状细胞化生，嗜中性粒细胞炎症和细菌清除能力差。购物中心等（2004年）得出结论，增加气道钠吸收会引发囊性纤维化样肺病，并为该病的发病机理和治疗研究提供模型。

▼ 等位基因变异体（9个示例）：
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.0001 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
SCNN1A，2-BP DEL，FS144TER
Chang等人在3个表面上无关的沙特血统中，有1个或多个I型PHA病例（264350）（1996年）观察到密码子68的2 bp删除，导致移码。该突变破坏了第一个跨膜结构域之前的编码蛋白。编码的蛋白质与氨基酸68-144中的正常蛋白质没有相似性，其中终止密码子终止了翻译。

.0002 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
SCNN1A，ARG508TER
Chang等人在伊朗犹太裔的9天大婴儿中患有PHA I（264350）（1996）证明了密码子arg508从CGA到TGA的变化，引入了过早的终止密码子。该突变在细胞外结构域中，并导致蛋白质包含正常的第一个跨膜结构域和部分细胞外结构域，但缺少第二个跨膜结构域以及胞质C末端。由于正常通道活性需要完整的第二个跨膜结构域，因此α亚基中的突变导致ENaC通道活性丧失。

预计arg508-to-ter突变缺少第二个跨膜结构域和细胞内COOH末端，即参与孔功能的蛋白质区域。尽管如此，Bonny等（1999年）在非洲爪蟾卵母细胞中观察到可测量的Na +电流，该电流与截短的α亚基共表达β和γ亚基。突变体α与β和γ亚基共组装，并以较低的密度存在于细胞表面，这与在具有截短的α亚基的卵母细胞中看到的较低的Na +电流一致。突变体通道的单通道Na +电导仅略微降低，并且相对于野生型，宏观电流的出现延迟了48小时。这些数据暗示了α亚基在组装和将活性通道靶向细胞表面中的新作用，并暗示仅由β和γ亚基组成的通道孔可以提供显着的残留活性。

.0003 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
SCNN1A，1-BP DEL，1449C
Schaedel等人在所有4名研究过的I型假性醛固酮增多症瑞典患者中（264350）（1999）在SCNN1A基因中发现了一个纯合或杂合形式的1449delC突变。这种突变似乎是瑞典假性醛固酮增多症的主要原因。

.0004 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
SCNN1A，1-BP DEL，729A
Schaedel等在4名瑞典I型假性低醛固酮症患者（264350）中有2 名（1999）发现SCNN1A基因的729delA突变。

.0005 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
SCNN1A，SER562LEU
Schaedel等人对4名I型假性低醛固酮症瑞典患者进行了突变分析（264350）（1999年）在1例患者中发现了SCNN1A基因中的ser562到leu突变（S562L）。编码S562L的等位基因还包含一个将色氨酸493转换为精氨酸的转换（W493R；600228.0007），这似乎是一种罕见的多态性。

.0006支气管扩张症或不发生氯离子升高2
SCNN1A，VAL114ILE
Mekus等人先前报道，在一名汗液氯化物含量升高和肺部疾病（BESC2; 613021）但CFTR基因无突变（602421）的男性中（1998），Azad等人（2009年）确定了SCNN1A基因第2外显子从头进行340G-A过渡的杂合性，导致在保守残基处发生val114-to-ile（V114I）取代。在非洲爪蟾卵母细胞中的研究表明，与野生型相比，V114I突变体对阿米洛利敏感的全细胞电流显着增加（增加至150％； p小于0.0001）。在他健康的父母和妹妹或1,646个对照等位基因中未发现该突变。

.0007含或不含升氯盐2的支气管扩张
SCNN1A，TRP493ARG
Azad等在3例支气管扩张和/或慢性支气管炎且汗液氯化物测试升高或临界的患者中（BESC2; 613021），其CFTR基因突变为阴性（602421）（2009年）确定了SCNN1A基因第10外显子中1477T-C过渡的杂合性，导致了trp493-arg（W493R）取代。在爪蟾卵母细胞中W493R的异源表达证明其活性钠通道比野生型高4倍。在健康对照中发现该变异的频率为0.018，在囊性纤维化患者中发现的变异为0.015；Azad等（2009年）提示某些患者可能存在疾病的多基因机制。除严重的弥漫性支气管扩张症外，还有脂肪变性，慢性腹泻和肠梗阻的另一名患者是WNNR的复合杂合子和SCNN1A基因的R81C错义突变（600228.0008）。

.0008含或不含高氯盐2的支气管扩张症
SCNN1A，ARG81CYS
为了讨论SCNN1A基因中的arg81-to-cys（R81C）取代，Azad等人在患有脂肪泻，慢性腹泻和肠梗阻的患者中以复合杂合状态存在，并伴有严重的弥漫性支气管扩张（BESC2; 613021）等（2009），请参阅600228.0007。

.0009小综合症3
SCNN1A，CYS479ARG
Salih等人在患有高血压且血浆肾素和醛固酮水平受到抑制的兄弟姐妹中（LIDLS3; 618126）（2017）在SCNN1A基因中鉴定出c.1435T-C过渡（c.1435T-C，NM_001038.5）的杂合性，导致在富含半胱氨酸的第二个域中高度保守的残基处发生cys479-arg（C479R）取代ENaC的胞外域（CRD2）。突变与家庭中的疾病完全隔离；在没有抑制肾素和醛固酮的高血压家庭成员中未检出。在ExAC数据库中报告的C479R频率较低（在超过100,000个等位基因中以杂合状态存在7次）。功能分析表明，与野生型相比，该突变体对阿米洛利敏感的ENaC电流增加了约2倍，并表明C479R取代对C479-C394二硫键的破坏可能是获得功能的主要原因。