三叶因子3

三叶因子家族（TFF）包括蛋白酶抗性肽TFF1（113710），TFF2（182590）和TFF3。所有的TFF肽都包含一个特征域，其中38或39个氨基酸的肽链中的6个半胱氨酸形成3个二硫键，形成特征性的3叶结构，从而为其命名（Thim，1989）。TFF肽与粘蛋白相互作用，并影响粘液粘度。它们还促进上皮细胞迁移，与抗凋亡相关，诱导细胞分散，触发趋化性，并参与免疫反应（Paulsen等，2008）。

细胞遗传学位置：21q22.3
基因座标（GRCh38）：21：42,311,666-42,315,408

▼ 克隆和表达
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Podolsky等（1993）报道ITF在小肠和结肠的上皮粘膜层表达。Thim等（1995）在酿酒酵母中从人和大鼠中产生了ITF。通过PCR分别从人正常结肠文库和大鼠小肠上皮细胞文库中克隆编码人和大鼠ITF的cDNA。人类ITF单体显示7个半胱氨酸中有6个是二硫键连接的，形成3个二硫键。

Probst等（1996年）鉴定了人脑和垂体中的ITF肽。他们通过RT-PCR分离并克隆了人类下丘脑的转录本。通过免疫组织化学方法，在2个大细胞的下丘脑核，即室旁和脑室周围核中鉴定了表达ITF的神经元。在神经垂体的鲱鱼体和腺垂体的分泌细胞中也观察到人ITF多肽。Probst等（1996）指出，这种定位可能暗示对经典的大细胞非肽血管加压素（192340）和催产素（167050）有调节作用。

▼ 基因功能
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伊藤等（1996）研究了乙酸诱导的结肠炎过程中大鼠Itf，大鼠pS2（TFF1）和大鼠Sp（TFF2）的表达。Itf在结肠炎的急性期被下调，然后在康复期间被上调。

陶平等（1999）发现Itf缺陷型小鼠的结肠恢复致死性受损，显示出胃三叶基因Sp和pS2的表达降低，表明三叶肽可能单独调节整个家族的转录。在胃细胞系中，显示三叶草以暗示能够通过顺式作用调节区自动和交叉诱导的立即早期基因的方式起作用。

使用微阵列分析，Bignotti等（2008年）发现，与正常子宫内膜活检相比，TFF3是19种低分化子宫内膜样子宫内膜癌（G3-EEC）中表达最高的基因。实时定量PCR证实了G3-EEC中TFF3的上调。免疫细胞化学分析在79％的G3-EEC细胞质中检测到TFF3蛋白，而对照组仅为18％。通过ELISA，带有G3-EEC的患者的TFF3血清浓度明显高于健康患者或带有子宫内膜增生的患者。

▼ 测绘
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Chinery等（1996年）表明，TFF3基因与21q号染色体在啮齿动物/人类体细胞杂交组中分离。通过FISH，他们将TFF3基因定位于21q22.3号染色体。三重FISH，以及使用脉冲场凝胶电泳对人类基因组DNA进行物理定位，揭示了TFF3基因与TFF1和TFF2基因之间的紧密联系。Schmitt等人使用PCR技术对体细胞杂种板和FISH进行了PCR分析，使用了两个克隆在细菌人工染色体中的大型基因组重组子（1996）证实了TFF3基因对染色体21q22.3的映射。Seib等（1997）发现TFF1，TFF2和TFF3基因聚集在一个55kb区域内。

Burmeister和Meyer（1997）证明，小鼠Tff3基因定位于17号染色​​体。

▼ 动物模型
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Mashimo等（1996年）产生的小鼠无法通过同源重组的有针对性的破坏Itf基因表达Itf。Itf-/-小鼠的结肠和小肠缺乏Itf蛋白，其他三叶蛋白Tff1和Tff2的表达正常。Itf-/-小鼠正常发育。Mashimo等（1996）报道说，尽管Itf-/-小鼠表现出正常的粘膜结构，但它们的增殖性肠室却扩大了，并且上皮向粘膜表面的迁移受到了损害。小鼠对摄入的右旋糖酐硫酸钠（DSS）的影响非常敏感，DSS处理导致结肠中溃疡和出血的多个部位的存在。组织学检查发现裸露的上皮大片延伸，并且没有再上皮化的证据。大多数经DSS处理的野生型小鼠的结肠均未受影响。野生型小鼠确实显示出粘膜糜烂的微观证据，但是大多数糜烂很小并且表现出粘膜愈合的特征。Mashimo等（1996）证明通过腔内滴注重组Itf肽补充Itf-/-小鼠可导致愈合。Mashimo等（1996年）得出结论，ITF在肠道粘膜的维持和修复中起着核心作用。他们指出，三叶因子对酸和蛋白水解酶的抵抗力异常，因此它们具有口服治疗各种形式的胃肠道损伤（包括炎症性肠病）的潜力。

Paulsen等（2008）发现Tff3在正常小鼠角膜上皮中不表达，但是在2种角膜伤口愈合模型中，Tff3的表达在上皮损伤后被上调。与野生型小鼠相比，Tff3-/-小鼠的角膜伤口的表皮再生明显延长。在碱性诱导的角膜伤口上外源应用重组Tff3可以加速Tff3-/-和野生型角膜的伤口愈合。