白内障1；间隙连接蛋白，α-8

间隙连接由2个相互作用的半通道组成，在相邻细胞之间形成连通通道。每个半通道包含6个连接蛋白亚基。GJA8是眼晶状体的连接蛋白，其中间隙连接保持离子和水的平衡以及晶状体的透明性和光学性质（Nielsen等人，2003年总结）。

细胞遗传学位置：1q21.2
基因组坐标（GRCh38）：1：147,902,794-147,915,286

▼ 克隆和表达
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在哺乳动物的晶状体纤维细胞膜中，四种蛋白质（或其代谢产物）构成了晶状体中跨膜蛋白质的绝大部分：MP19（154045），MP26（154050），MP46和MP70。教会等（1995）分离并鉴定了人基因组克隆，其包含晶状体固有膜蛋白MP70或连接蛋白-50间隙连接蛋白的完整编码区。该基因的1,299-bp编码区编码包含4个跨膜结构域的48,171 Da的蛋白质。人编码区在核苷酸水平上与小鼠Cx50表现出86％的同一性，在蛋白质水平上表现出89％的同一性。Northern印迹分析表明人MP70可能仅在晶状体中表达。

▼ 测绘
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丘奇等人使用中国仓鼠-人类体细胞杂交板（1995）证明人类MP70基因分离与人类染色体1完全一致。他们建议MP70基因可能是遗传性白内障的候选基因，因为小带粉状性白内障（CZP1; 116200）以前被分配给长该染色体的手臂。

Kerscher等人使用一组来自欧洲合作种间回交的体细胞杂种和DNA（1995年）将Gja8基因座定位到小鼠3号染色体，D3Mit22的末端为11.9 +/- 5.0 cM。这是一个在人类中与近端1q表现出保守同调的区域。

通过荧光原位杂交，Geyer等（1997）将GJA8基因定位到1q21.1。

▼ 基因功能
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晶状体的纤维细胞通过包含α-3（Cx46; 121015）和α-8连接蛋白的广泛的间隙连接网络相互连接。为了确定这些连接蛋白对晶状体功能的贡献，龚等人（1998）为了研究纯合Cx46基因敲除，杂合Cx46基因敲除和野生型小鼠的晶状体中的细胞间偶联，使用了阻抗技术。Western印迹和免疫荧光数据表明，Cx50在3种类型的晶状体中保持相似的水平，而Cx46约为杂合晶状体中正常水平的50％，纯合敲除晶状体中不存在。此外，来自纯合正常晶状体的数据表明，连接蛋白的裂解在分化纤维的外周壳和成熟纤维的内芯之间突然发生。裂解的连接蛋白的出现与偶联电导的变化相关。在纯合敲除晶状体中，成熟纤维的耦合电导为零，并且这些纤维与正常纤维相比去极化了约30 mV。分化纤维保持耦合，但电导率降低至正常值的30％至35％。但是，纯合Cx46敲除透镜的分化纤维中的间隙连接对pH仍然敏感。龚等（1998）得出结论，Cx46对于中央纤维与周围细胞的耦合是必要的，并且这种耦合对于纤维细胞的动态平衡是必不可少的，因为未耦合的成熟纤维会去极化并随后变得不透明，从而形成核性白内障。

使用共免疫沉淀分析，尼尔森等（2003年）发现Cx46和Cx50与紧密连接蛋白Zo1（TJP1; 601009）在小鼠晶状体纤维细胞中相互作用。突变分析表明Zo1的第二个PDZ域与Cx46和Cx50的C端异亮氨酸相互作用。

▼ 分子遗传学
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在8代英语亲属的两个遥远相关的分支中，它们被称为“ Ev”。Shiels等人发现，小带状粉状性白内障（116200）与1q的Duffy血型位点分离（Renwick and Lawler，1963）（1997年，1998年）证明联动标记D1S2746和D1S2771之间的20.6厘米的间隔。GJA8基因的整个蛋白质编码区的测序揭示了一个错义突变（P88S；600897.0001），该突变在50个无关的对照染色体中找不到。

Berry等（1999年）研究了一个巴基斯坦原籍家庭的10个受影响和5个未受影响的成员，他们分离了常染色体显性先天性非渐进性小带核粉状性白内障，并发现与CZP1基因座相关。对GJA8基因的分析揭示了受影响个体中的错义突变（E48K; 600897.0002）的杂合性，这在100个种族匹配的对照染色体中均未发现。

Polyakov等人在具有小带状粉状性白内障的3代俄罗斯家庭中（2001）确定了GJA8基因的错义突变（I247M；600897.0003）。

在一个4代伊朗家庭中，常染色体显性遗传的进行性先天性核性白内障被隔离（116200）（2003）确定了GJA8基因（R23T；600897.0004）的错义突变的杂合性。受影响的家庭成员患有双侧先天性白内障，由于胎儿/胚胎核性白内障致密，因此在第二个和第三个十年中需要进行手术。不存在其他系统性或眼部缺陷，包括微角膜或微眼病。

Devi和Vijayalakshmi（2006）分析了60例印度先天性或儿童早期白内障无亲缘关系的GJA8基因，并在2个白内障和微角膜家族先证者中鉴定出2种不同的错义突变（分别为600897.0005和600897.0006）（116200）。

在丹麦家庭中，常染色体显性星状核性白内障和微角膜分离（2007）确定了GJA8基因（600897.0008）的错义突变的杂合性。

Arora等（2008）测序的基因GJA8在150个家庭有遗传性白内障，并确定杂合的错义突变（600897.0007在2代的白人家庭分离常染色体显性遗传先天性核性白内障粉状（）116200）。他等（2011年）在分离核白内障的6代中国家庭的受影响成员中以及在1个未受影响的家庭中发现了相同的突变，表明其外表不完整。

▼ 动物模型
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怀特等（1998）生成了具有针对性删除Cx50基因的小鼠。Cx50空小鼠表现出小眼科和核性白内障。出生后第14天，Cx50基因敲除小鼠的眼睛比对照组重32％，而晶状体质量减少了46％。Cx50剔除晶状体也发展成小带状粉状性白内障，并且在出生后第7天就检测出晶状体异常。Cx50的缺失并没有改变Cx46或Cx43（121014）（晶状体上皮连接的组成部分）的数量或分布。此外，示踪剂的细胞间传递揭示了Cx50敲除透镜中所有细胞类型之间的交流持续存在。

White（2002）的目标是通过基因敲入将Cx50替换为Cx46。这种替代纠正了细胞分化的缺陷并预防了白内障，但没有恢复正常的生长。怀特（White）（2002）得出结论，细胞生长需要Cx50的固有特性，而Cx46通讯的非特异性恢复可保持分化。

Chang等（2002年）映射常染色体半显性白内障（Lop10）突变（Runge等人，1992年）到小鼠3号染色体，并鉴定了Gja8中的gly22-arg（G22R）突变。α-8 G22R同工型是α-8的功能丧失突变体，并且是在体内减少磷酸化形式的α-3连接蛋白的显性突变。与Lop10小鼠相比，Lop10和Gja3-tm1（α-3-/-）小鼠之间的双重突变后代（Gong等，1997）显示出相对正常的晶状体皮质纤维。作者得出的结论是，内源性α-3连接蛋白的功能受损是Lop10小鼠中细胞表型的部分原因。

▼ 等位基因变异体（8个示例）：
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.0001 CATARACT 1，球形粉状
GJA8，PRO88SER
Shiels et al。在与亲缘性粉状性白内障（CTRCT1; 116200）关联的英语血统（'Ev。'）中，其与1q染色体上的Duffy血型基因座相关（1997年，1998年）证明在GJA8基因的蛋白质编码区的C到T的转换。该突变引入了新的MnII限制性酶切位点。限制性分析证实，该变化仅存在于家系的受影响成员中；在50条无关的正常染色体中未检测到。该家族中的突变位于核苷酸262，导致丝氨酸在88号密码子上被脯氨酸非保守取代。

Shiels等（1998年）使用伦敦Moorfields眼科医院和大奥蒙德街医院的登记册追溯了这个历史悠久的家庭。称为Ev。白内障家族首先由Nettleship（1909）进行了4代描述，然后由Renwick和Lawler（1963）进行了6代描述，他们与Duffy血型有关联。尽管所有受影响的家庭成员都可以追溯到Shiels等人的研究（1998）曾进行过晶状体手术，医院记录证实白内障通常在出生时出现或在婴儿期发展，并且没有其他眼部或全身异常的家族史。白内障必须与Coppock白内障区分开，后者由Nettleship和Ogilvie（1906）在同名家族中进行了描述，并且已证明是由于结晶蛋白基因突变所致（参见604307）。Coppock白内障仅限于微小的胚胎晶状体，而“ Ev”。白内障涉及较大的胎儿晶状体，其大小与成年晶状体的核更相容。

.0002 CATARACT 1，球形粉状
GJA8，GLU48LYS
Berry等人在3代巴基斯坦家庭的10个受影响成员中，其小核状粉状性白内障与1q号染色体相关（CTRCT1；116200）（1999年）确定了GJA8基因中的142G-A过渡，导致从glu48到lys（E48K）的取代。在100个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

.0003 CATARACT 1，球形粉状
GJA8，ILE247MET
Polyakov等人在来自三代俄罗斯的小带状粉状性白内障（CTRCT1; 116200）的母亲和儿子中（2001）确定了741T-G转换的杂合性，导致在最后一个胞内域发生了ile247-to-met（I247M）取代。在未受影响的家庭成员或25个无关的对照中未发现该突变。

.0004 CATARACT 1，核渐进式
GJA8，ARG23THR
Willoughby et al。在常染色体显性遗传的先天性白内障（CTRCT1; 116200）中分离的4代伊朗家庭的受影响成员中（2003年）确定了GJA8基因68G-C转化的杂合性，导致在第一个跨膜膜细胞质边界的细胞质N端区域内高度保守的残基处出现了arg23-thr（R23T）取代（M1）域。在未受影响的家庭成员或100个混血儿对照或52个种族匹配的对照中未发现该突变。

.0005具有微角膜的CATARACT 1
GJA8，VAL44GLU
在印度父亲和女儿患有先天性白内障和微角膜（CTRCT1; 116200）中，Devi和Vijayalakshmi（2006）确定了GJA8基因131T-A转化的杂合性，导致val44-glu（V44E）取代。第一跨膜结构域。女儿在3个月大时进行了手术，以进行完全的晶状体混浊。她的父亲在3岁时接受了白内障手术，据悉其眼轴长度增加，提示轻度近视。

.0006 CATARACT 1，后囊膜下，带微角膜
GJA8，ARG198GLN
在印度先天性白内障和微角膜家族的3个成员中（CTRCT1; 116200），Devi和Vijayalakshmi（2006）确定了GJA8基因593G-A过渡的杂合性，导致arg198-gln（R198Q）取代第二个细胞外环。先证者是一个7岁男孩，患有后囊内白内障，他在4岁时接受了手术；他的眼轴长度增加，提示轻度近视。他的32岁母亲被诊断为高度近视，他在10岁时接受了白内障摘除手术。他的外公在22岁时患有白内障。

.0007 CATARACT 1，多种类型
GJA8，ASP47ASN
在一个2代家族的4个受影响的成员中，常染色体显性先天性核粉状性白内障（CTRCT1; 116200）处于隔离状态（2008年）鉴定出GJA8基因编码区中139G-A过渡的杂合性，导致在保守残基处发生asp470-asn（D47N）取代。该突变在家庭中与疾病隔离，在156个种族匹配的对照中未发现。在注射了D47N突变Cx50的成对卵母细胞中进行的功能研究表明，未检测到细胞间电导。D47N突变Cx50的共表达不抑制野生型Cx50的间隙连接电导。在瞬时转染的HeLa细胞中，野生型Cx50定位于附着膜和核周区域内，而D47N突变Cx50在附着膜上未显示免疫染色，免疫反应性仅限于细胞质。

He等人在一个分离核白内障的6代中国家庭中（2011年）在所有受影响的成员和1个未受影响的成员中发现了杂合状态的D47N突变，表明其外显不完全。突变导致蛋白质功能丧失。

.0008带微角膜的星状核1，星状核
GJA8，PRO189LEU
Hansen等人在一个丹麦母亲和她的3个孩子中患有星状核性白内障和微角膜（CTRCT1; 116200）（2007年）确定了GJA8基因第2外显子中c.565C-T过渡的杂合性，导致在第二个细胞外区域中高度保守的残基上存在pro189-leu（P189L）取代。在170个种族匹配的志愿者中未发现该突变。对4个受影响的家庭成员进行的检查显示出星形核不透明，中心核发白。角膜直径为10毫米。