黄慧强教授 抗PD-L1单抗CS1001打破治疗窘境 为ENKTL治疗带来新希望

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有非常显著的地域性分布差异，中国尤为高发。据国内外基础和临床研究报道，靶向PD-1/PD-L1通路是治疗ENKTL的有效方式。作为目前唯一全人源、全长IgG4抗PD-L1单克隆抗体，CS1001在复发难治性ENKTL的II临床试验显示出很有前景的疗效。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授针对ENKTL及PD-L1单抗CS1001的应用及前景进行了访谈，详情如下。

PD-L1高表达为免疫治疗在ENKTL中的应用奠定基础

黄慧强教授：NK／T细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤亚型的6%，在T细胞淋巴瘤中排名第一。众所周知，ENKTL与EB病毒感染密切相关，疾病早期临床表现相对局限，通常是鼻腔、鼻咽部，症状主要是发热、鼻塞等其他鼻部不适，晚期会表现为全身性的疾病，甚至会出现高热、嗜血等情况。在治疗方面，早期主要是采取放疗，而发展为晚期的患者（约30%），通常以全身治疗为主。

从病理角度而言，ENKTL患者肿瘤组织CD56表达通常为阳性，EB病毒也通常为阳性（约90%患者）。从细胞来源角度而言，ENKTL是T/NK细胞淋巴瘤的一种类型。这种淋巴瘤80%～90%来源于NK细胞，10%～20%来源于细胞毒性T淋巴细胞。

另外，ENKTL在所有淋巴瘤中PD-L1的表达水平相对较高，这就为免疫治疗在ENKTL中的应用奠定了基础。

抗PD-L1单抗CS1001：目前唯一全人源、全长IgG4抗PD-L1单抗，保留ADCP作用，疗效和安全性优势突出

黄慧强教授：从目前的研究来看，一线经培门冬酶化疗后复发的患者当前主要是依靠新的药物如免疫检查点抑制剂来进行治疗。我们知道PD-1单抗治疗ENKTL可以产生不错的疗效，但总体的有效率不是特别理想，完全缓解（CR）率较低，维持时间较短，并且不良反应发生率相对较高。

作为一种全人源、全长抗PD-L1单克隆抗体，基石药业的CS1001是目前唯一的IgG4亚型的PD-L1抗体，CS1001保留了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），可介导巨噬细胞直接杀伤肿瘤，从而进一步增强抗原递呈，以刺激免疫系统达到长期疗效。早期研究发现，CS1001在患者体内产生免疫原性风险更低，免疫相关不良事件发生率低，安全性优势突出。CS1001在实体瘤中已经开展了一系列研究，包括对单药和联合治疗的探索。在NK／T细胞淋巴瘤领域，我们在1年多前启动了CS1001单药治疗复发难治ENKTL的单臂研究。目前数据显示，该研究中来自全国的10多家医院参与，已纳入32例患者，客观缓解率达43%左右，CR率高达33%，1年总生存（OS）率将近73%，并且患者的缓解持续时间较好，中位无进展生存（PFS）期较长。

安全性方面，CS1001也在该研究中表现出良好的安全性和耐受性。25例（86.2%）患者发生了治疗期间不良事件，但大多数小于3级。研究中未发生与研究药物相关的死亡或永久性停止治疗的不良事件。所以，跟其它同类药物相比，CS1001疗效和安全性确实很好，令临床医生及专家都眼前一亮。该研究初步结果在去年ASH期间报道，得到了国内外同行的热烈关注。目前该研究还在进行当中，正在积极的临床入组阶段，我们希望领域内同行、病友们能尽早参与到该项研究中来，从而能够尽早从该研究中获益。

另外，我们的研究组在2个月前与美国食品药品监督管理局（FDA）进行了视频会议。FDA十分认可我们在缺乏标准治疗和临床迫切需要新药治疗的复发难治ENKTL这个罕见疾病适应证开展的该项新药研发工作，充分肯定了CS1001在关键性临床试验中目前展现的有效性及安全性数据，特别是较高的CR率具有重要临床意义，与患者的生存获益紧密关联。基于此，美国FDA建议继续入组扩大病例数以获取更多数据来支持该药物在复发难治ENKTL适应证中的上市申请。

CR是预测远期疗效的潜在指标，建议作为临床研究中孤立的研究终点

黄慧强教授：对新药的评价或者其他肿瘤中的远期生存评价，临床研究中通常选用PFS、OS或ORR作为评价指标。而淋巴瘤与很多实体瘤不同，文献报道淋巴瘤这种化疗敏感的肿瘤，特别是ENKTL，CR能够很好地预测远期疗效。比如，自体移植前获得CR的ENKTL患者，CR后进行自体移植的2年OS率为75%～80%，而获得部分缓解（PR）后的2年OS仅为40%，未缓解状态下只有20%。这也意味着，在自体移植前获得CR对于ENKTL患者延长生存起到了至关重要的作用。因此，高CR率意味着移植后患者更有机会获得理想的远期生存。基于我们的观察和文献报道，强烈建议在未来的恶性淋巴瘤注册临床研究中考虑将CR率增补为新的临床研究终点。

CS1001研究现状：多点开花，旨在为更多肿瘤患者带来获益

黄慧强教授：目前，PD-L1单抗CS1001在中国已完成I期临床研究剂量爬坡。在针对复发难治ENKTL的临床研究中，CS1001体现了很好的安全性和有效性，尤其是CR率较高，安全性相当好。目前CS1001正在多个瘤种中开展多项临床试验，包括单药应用的研究以及一系列联合应用的研究。例如，在针对食道癌的临床研究中，CS1001联合常规化疗产生的有效率高达70%，而且安全性也较好。

总之，基于当前在临床研究中观察到的疗效和安全性数据，特别是安全性方面，CS1001在未来将会有比较宽阔的应用前景，可以与多种药物，尤其是化疗药物进行联合，使患者能够多次应用，充分地将免疫治疗为主的综合治疗方案的疗效发挥得更好。因此，我希望CS1001能够尽快上市，能尽早地为合适的患者带来更好的治疗效果。