中国淋巴瘤负担又双叒增加 要减负 新药价值有多大？

一．淋巴瘤负担“又双叒”增加，5年生存率38.3%

中国淋巴瘤负担数据显示，从2011至2016年，霍奇金淋巴瘤（HL）发病率每年增长2.17%，患病率每年增长3.92%；非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率每年增长3.47%，患病率每年增长4.88%（表1）。2016年，淋巴瘤新发病例为7.54万例，死亡病例为4.05万例，患病人数达26.3万^[1]。

淋巴瘤负担令人堪忧。而2018年的一篇研究显示，我国淋巴瘤患者的生存状况也不容乐观，5年生存率仅为38.3%，与日本（57.3%）和美国（68.1%）仍存在明显差距（统计纳入人群的诊断时间为2010-2014年）^[2]。

表1. 2006-2016年的中国淋巴瘤负担变化趋势

面对日益增长的淋巴瘤负担和有待提升的生存率，新药能为我国淋巴瘤患者带来哪些获益呢？我们选取2020年在中国获批的其中一个淋巴瘤新药的临床证据做出分析。

8月6日，注射用维布妥昔单抗正式在国内上市，意味着医生能为其适应证患者开出处方，包括CD30阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者。

二．维布妥昔单抗3项关键研究：提高适应人群ORR、OS率，延长OS

维布妥昔单抗是全球首个、也是目前唯一一个以CD30为靶点的抗体偶联药物。CD30在正常组织中表达有限，而在血液肿瘤呈高表达，尤其在sALCL和cHL呈均一性、高度表达，这些特征促使sALCL和cHL患者成为维布妥昔单抗治疗的优势适应人群。

SG035-0004研究：维布妥昔单抗让复发或难治性sALCL的5年OS率高达60%

SG035-0004研究是一项关键性、Ⅱ期、单臂、开放标签、多中心临床试验，评估了维布妥昔单抗单药治疗58例复发或难治性sALCL患者的疗效和安全性。主要终点是由孤立审查机构（IRF）评估的客观缓解率（ORR）^[3-4]。

疗效分析显示：

· IRF评估的ORR为86％，CR率为57％；97%的患者实现肿瘤缩小。

· 中位总生存（OS）未达到，中位无进展生存（PFS）为20个月，估计的5年OS率和PFS率分别为60％和39％。

 SG035-0003研究：维布妥昔单抗可使复发或难治性cHL中位 OS达40.5个月

SG035-0003研究是一项关键性、Ⅱ期、单臂、开放标签、多中心临床试验，评估了维布妥昔单抗单药用于102例既往接受大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）后复发或难治性cHL患者的疗效和安全性。主要终点是IRF评估的ORR^[5-6]。

疗效分析显示：

· IRF评估的ORR为75%，完全缓解（CR）率为34%；94%的患者实现肿瘤缩小。

· 中位OS和PFS分别为40.5个月和9.3个月，估计的5年OS率和PFS率分别为41%和22%。

C25007研究：维布妥昔单抗治疗非干细胞移植候选cHL患者，ORR达50%

C25007研究是一项4期、单臂临床试验，该研究纳入60例既往接受≥1种化疗方案且开始维布妥昔单抗治疗时不适合进行SCT或多药化疗的复发或难治性cHL患者，评估维布妥昔单抗对入选患者的疗效和安全性。主要终点是IFR评估的ORR^[7]。

疗效数据显示：

· IFR评估ORR为50%，CR率为12%。在可评估疗效患者中，91％被观察到肿瘤缩小。

· 中位PFS为4.8个月，中位OS未达到；估计的1年OS率为86%。

· 中位7个周期的维布妥昔单抗治疗后，47%的患者继续接受SCT（即成为适合移植者）。

上述研究除表明维布妥昔单抗疗效显著，结果同时显示出安全性可控。

三. 维布妥昔单抗用于中国人群的疗效如何？

前述维布妥昔单抗的研究证据均来自西方人群，那么用于中国患者是否同样高效低毒呢？以下数据来自维布妥昔单抗治疗复发/难治性CD30阳性HL/sALCL患者的中国注册研究。

该研究是一项在中国大陆7家医学中心开展的Ⅱ期、单臂、开放临床试验。研究主要目的是评估维布妥昔单抗的疗效和安全性，次要目的是评估维布妥昔单抗的药代动力学（PK）特征和免疫原性^[8]。

研究纳入组织学检查确认为CD30阳性HL或sALCL、既往治疗后疾病复发或对既往治疗无效（难治）的患者，给予维布妥昔单抗（1.8 mg/kg IV，Q3W）治疗最多达16 个周期，或直至疾病进展或毒性不可接受。主要终点为研究者评估的ORR和安全性。

总体上，纳入39例（HL亚组：30例；sALCL亚组：9例）意向治疗（ITT）/安全性人群，基线的中位既往治疗线数为1（HL亚组：3；sALCL亚组：1）。

HL患者的ORR达70%，sALCL患者的ORR达67%

疗效分析显示：

· HL亚组和sALCL亚组的ORR分别为70%和67%，CR率分别为20%和56%，疾病控制率（CR + PR + SD）分别为 97% 和78%（表2）。

· 92%（36/39例）的患者实现肿瘤缩小（图1）。有疾病应答的患者在治疗2周期时即显示疾病缓解，7例患者在治疗中出现疾病缓解程度的逐步加深。5例患者接受了后续的ASCT 。

· HL亚组和sALCL亚组的中位缓解持续时间分别为11.7个月和不可估计（NE），中位PFS分别为7.3个月和未达到，中位OS均为NE（表3）。

表2  ITT人群的最佳缓解情况

图1 瀑布图统计直径乘积之和的最佳百分比变化

表3  ITT人群的PFS和OS

安全性良好，治疗相关不良事件多为1~2级

安全性分析显示，38例（97%）患者出现≥1次任意级别的药物相关的治疗期间不良事件（TEAE），其中多数为1~2级，10例为≥3级（表4）。20例（51%）患者出现≥1级PN（均与药物相关，1级17例，2级3例）。研究期间无患者死亡。

此外，PK特征分析显示，中国患者与西方患者一致（图2）。

图2 维布妥昔单抗的药代动力学特征

可见，对于中国复发/难治性CD30阳性HL和sALCL 患者，维布妥昔单抗治疗同样具有临床获益，同时安全性可控，PK特征与西方人群一致。

结语

我国淋巴瘤负担越来越大，患者5年生存率不容乐观，治疗需求仍未满足。相信随着各类新药在国内的获批应用，我国淋巴瘤患者的疾病负担和生存必将得到明显改观！

参考文献

[1] Liu W, Liu J, Song Y, et al. Burden of lymphoma in China, 2006-2016: an analysis of the Global Burden of Disease Study 2016[J]. J Hematol Oncol. 2019;12（1）:115.

[2] Allemani C, Matsuda T, Carlo VD, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14（CONCORD-3）: analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet. 2018;391（10125）:1023-1075.

[3]Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab Vedotin（SGN-35） in Patients With Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma: Results of a Phase II Study[J]. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30（18）:2190-6.

[4]Pro B, Advani R, Brice P, et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma[J]. Blood. 2017;130（25）:2709-2717.

[5]Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma[J]. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30（18）:2183-9.

[6] Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year Survival and Durability Results of Brentuximab Vedotin in Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma[J]. Blood. 2016 Sep 22;128（12）:1562-6.

[7]Walewski J, Hellmann A, Siritanaratkul N, et al. Prospective study of brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma patients who are not suitable for stem cell transplant or multi-agent chemotherapy[J]. Br J Haematol. 2018;183（3）:400-410.

[8] Song,et al.CSCO2019.abstracetC25010