KEAP1基因共突变的肺腺癌免疫治疗何去何从？外周T细胞淋巴瘤患者有新希望
要点提示：
Lancet Oncology：与VRd方案相比，KRd方案没有改善多发性骨髓瘤患者PFS
Annals of Oncology：APT试验对比外部对照组治疗HER2阳性早期乳腺癌结果支持降阶治疗
Annals of Oncology：KEAP1驱动基因共突变肺腺癌对免疫治疗无响应
新药：首个用于治疗外周T细胞淋巴瘤的普拉曲沙中国获批上市
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Lancet Oncology：与VRd方案相比，KRd方案没有改善多发性骨髓瘤患者PFS
8月28日，Lancet Oncology发布了ENDURANCE Ⅲ期研究结果，研究表明，与VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）相比，KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案没有改善多发性骨髓瘤（MM）患者的无进展生存（PFS），并且毒性更大。
对于新诊断的MM患者，VRd方案是标准治疗方案，既往Ⅱ期研究结果显示KRd方案的疗效优于VRd方案，为了进一步验证其疗效，研究者进行了Ⅲ期研究。
研究纳入≥18岁的新诊断为MM的患者，且这些患者不适合或不打算立即进行自体造血干细胞移植（ASCT）。患者随机接受VRd方案或KRd方案诱导治疗36周。然后将完成诱导治疗的患者随机分配接受来那度胺无限期维持治疗或2年维持治疗。主要研究终点是诱导治疗时的PFS和维持治疗时的总生存（OS）。
在2013年12月6日至2019年2月6日之间，共有1087例患者入选并随机分配至VRd方案（n=542）或KRd方案（n=545）组中。
中位随访时间9个月（IQR 5-23），KRd组的中位PFS为34.6个月（95％CI 28.8-37.8），VRd组为34.4个月（95％CI 30.1-NE）（HR 1.04，95％CI 0.83-1.31；p=0.74）。两组均未达到中位OS。
安全性方面，VRd组和KRd组最常见的3-4级治疗相关非血液学不良事件是疲劳（6% vs 6%）、高血糖（4% vs 6%）、腹泻（5% vs 3%）、周围神经病变（8% vs ＜1%）、呼吸困难（2% vs 7%）、血栓栓塞（2% vs 5%）。VRd组中有2例（<1％）患者发生了与治疗有关的死亡（1例心脏毒性和1例继发性癌症）；KRd组有11例（2％）患者发生与治疗相关的死亡。
研究者表示，在新诊断的MM患者中，与VRd方案相比，KRd方案没有改善PFS，并且毒性更大。VRd三联疗法仍是新诊断MM患者的标准诱导治疗方案，也是开发四种药物组合方案的基础。
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Annals of Oncology：APT试验对比外部对照组治疗HER2阳性早期乳腺癌结果支持降阶治疗
APT试验是一项使用紫杉醇和曲妥珠单抗治疗小结节阴性HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者的单臂试验，但单臂试验结果无法说明患者是否能从强度更高的化疗中获益。8月28日，一项美国食品药品监督管理局（FDA）探讨外部对照是否能增加APT试验临床结果说服力的研究发表在Annals of Oncology上。
这项研究的外部对照包括五项支持辅助治疗HER2阳性EBC药物批准的随机临床试验。将APT试验中接受紫杉醇和曲妥珠单抗（TH组）的患者和分别与外部对照中（1）同时接受曲妥珠单抗和蒽环类/环磷酰胺/紫杉烷或紫杉烷/卡铂（ACTH/TCH组）的患者和（2）蒽环/环磷酰胺/紫杉烷（ACT组）治疗的患者使用倾向性评分方法进行1：1配对。
结果显示，TH组在3年和5年时的无浸润性疾病生存（iDFS）率分别为98.6％和96.5％，而ACTH/TCH组的iDFS率分别为96.6％和92.9％。TH组3年和5年时的OS率分别为99.7％和99.3％，ACTH/TCH组OS率分别为99.0％和97.4％。
比较TH组和ACT组，两组3年iDFS率和5年iDFS率差异分别为7.5％（TH：98.8％；ACT：91.3％）和12.6％（TH：96.1％；ACT：83.5％）。两组3年OS率差异和5年OS率差异分别为2.6％（TH ：100％；ACT：97.4％）和5.3％（TH：99.3％；ACT：94％）。
研究者表示，两组患者的预后总体上相似，因此可以进行降阶治疗。
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Annals of Oncology：KEAP1驱动基因共突变的肺腺癌对免疫治疗无响应
8月28日，Annals of Oncology发表的一项研究结果显示：尽管有着较高的肿瘤突变负荷（TMB），但KEAP1驱动基因共突变的肺腺癌（LUAD）对免疫治疗无响应。
免疫检查点抑制剂（ICI）在LUAD中表现出显著的OS获益。然而，无论PD-L1的表达和TMB如何，免疫治疗的疗效都存在显著异质性。
该研究对整个MSKCC LUAD数据集进行分析，研究了KEAP1共突变和体细胞的交互作用。在随机的II/III期POPLAR/OAK试验（基于血液测序，bNGS队列，n=253）中验证了共突变对使用ICI治疗的LUAD患者生存结果的影响。
该研究发现了4个可能与免疫疗法疗效降低相关的基因（ KEAP1、PBRM1、SMARCA4和STK11）。
共突变（CoMut）型的肿瘤患者与单突变型（SM）和野生型（WT）肿瘤患者相比生存显著较差：
bNGS队列：CoMut vs SM，log-rank P=0.048；CoMut vs WT，log-rank P<0.001；
tNGS队列：CoMut vs SM，log-rank P=0.037；CoMut vs WT log-rank P=0.006。
CoMut型比WT型有更高的TMB，而高TMB的LUAD也保持着共突变显著的不良影响。CoMut型和WT型在核心免疫标志、T细胞受体重现、T辅助细胞标志和免疫调节基因等方面存在显著的免疫基因组学差异。
该研究表明，由KEAP1、PBRM1、SMARCA4和STK11的共突变改变定义的LUAD亚型具有对免疫疗法无响应且高TMB的特征。冷抗体型免疫微环境可能是LUAD该临床表现的原因。
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新药：首个用于治疗外周T细胞淋巴瘤的普拉曲沙中国获批上市
8月28日，根据国家药品监督管理局（NMPA）位点的最新公示，已批准萌蒂（中国）制药普拉曲沙（pralatrexate）上市。该药物最初于2009年获得FDA批准上市，是首个用于治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的二氢叶酸还原酶抑制剂。
普拉曲沙是一种抗肿瘤叶酸类似物代谢抑制剂，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）。DHFR是一种叶酸依赖性酶，参与构建DNA和其他过程。该药物也是一种通过叶酸多聚谷氨酰合成酶进行多聚谷氨酰化的竞争性抑制剂。这种抑制导致胸腺嘧啶核苷和其他生物分子的消耗，其合成依赖于单碳转移。
PROPEL研究是普拉曲沙治疗复发性或难治性PTCL患者的关键性研究。普拉曲沙治疗组的OS比病例匹配对照组高3倍以上。对照组的中位OS为4.04个月（95% CI 2.60-6.01），与历史对照一致，而普拉曲沙组的中位OS为14.78个月（95% CI 10.61-22.31）。基于这项研究，普拉曲沙对患者复发性或者难以治愈的PTCL患者的治疗有着非常重要的意义。
参考文献
[1]Prof Shaji K Kumar, Susanna J Jacobus, Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation（ENDURANCE）: a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial.THE Lancet Oncology.Published:August 28, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045（20）30452-6
[2]Amiri-Kordestani, L., et al.（2020）. An FDA Analysis of Survival Outcomes Comparing an Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial to an External Control from Historical Clinical Trials,Annals of Oncology,2020,https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2106
[3]Laleh Amiri-Kordestani, Diqiong Xie, Sara M. Tolaney, Erik Bloomquist, Shenghui Tang, Amna Ibrahim, Kirsten B. Goldberg, Marc R. Theoret, Richard Pazdur, Rajeshwari Sridhara, Eric P. Winer, Julia A. Beaver,An FDA Analysis of Survival Outcomes Comparing an Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial to an External Control from Historical Clinical Trials,Annals of Oncology,2020,https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2106.
[4]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20200828152220197.html
