克利夫兰诊所专家谈肺癌脑转移靶向及免疫治疗最新进展

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，10%~15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移。靶向药物以及免疫疗法的应用在相当程度上改变了NSCLC脑转移的治疗策略。近日，克利夫兰诊所神经肿瘤学专家Manmeet Ahluwalia教授受邀介绍了肺癌脑转移的最新进展，医脉通整理如下：

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Manmeet Ahluwalia MD
克利夫兰诊所陶西格癌症中心

靶向治疗篇

过去一年，靶向药物治疗肺癌脑转移有哪些重要变化？
Manmeet Ahluwalia：我们知道，肺癌是可能扩散到大脑的最常见癌症之一，临床资料显示约50%的脑转移瘤来源是肺。肺癌不是一种疾病，NSCLC占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%。包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。除此以外，随着检测技术的改善，其他少见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如ROS1、HER2、RET、MET等，相应的靶向药物也有大量的临床研究在进行。
有哪些关键数据令人印象深刻？
Manmeet Ahluwalia：ASCO 2020年会上更新了I / II期LIBRETTO-001研究的颅内活性相关数据，22例具有可测量CNS病灶的患者接受RET抑制剂Selpercatinib（LOXO-292）颅内客观缓解率（ORR）达到了81.8%，包括5例（23%）完全缓解，13例（59%）部分缓解，4例（18％）病情稳定。颅内中位持续缓解时间达9.5个月，显示出非常好的疗效且持久耐用。同样，奥希替尼治疗脑转移的疗效已经在临床上获得肯定，现已成为EGFR突变NSCLC脑转移患者的首选药物。

对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫疗法的应用引起了人们的极大兴趣，例如pembrolizumab单药的缓解率已经达到30％，此外最近报道的PD-1单抗联合CTLA-4单抗的疗效也令人振奋。
还有哪些驱动突变显示出希望？
Manmeet Ahluwalia：ALK融合/重排发生率约占晚期NSCLC的3%-7%。脑是ALK阳性患者常见的转移部位，发生率约为20%-30%，治疗过程中脑转移发生率为60%-90%。近年来，ALK抑制剂的队伍逐渐壮大。第一代ALK抑制剂克唑替尼具有有限的血脑屏障渗透性，颅内ORR为20-30％。对塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼的研究显示，颅内ORR在50％~70％之间。劳拉替尼的入脑能力也很强，在一项II期研究中，其治疗1/2代ALK-TKI耐药患者的颅内ORR可以达到53.1%-87%。过去脑转移患者通常不接受药物治疗，因为血脑屏障渗透率有限，大多采用放疗、手术等，分子靶向药物的研发为NSCLC脑转移患者提供了更为简便有效的治疗方法，进一步延长了生存期。

免疫治疗篇

近几年，使用免疫疗法治疗肺癌脑转移获得哪些重要的进展？
Manmeet Ahluwalia：近年来，人们对脑转移的免疫治疗产生了浓厚的兴趣。一直以来，人们认为大脑中是不存在免疫细胞的，几年前由Kim Margolin领导的一项研究发现，使用ipilimumab治疗黑色素瘤脑转移，获得了较好的脑部缓解。

最近，来自耶鲁大学的Goldberg博士及其同事开展的一项研究发现，在大部分无症状的有限脑转移非小细胞肺癌患者中应用pembrolizumab，缓解率就能接近30%，并且PD-L1阳性患者疗效确切，而5例PD-L1阴性患者均未见反应。
目前是否有免疫治疗的脑转移患者使用类固醇的新数据?
Manmeet Ahluwalia：在免疫治疗的试验设计和临床实践中，皮质类固醇一直是一个被回避的角色。由于担心皮质类固醇损害免疫治疗的效果，大部分的临床试验在设计时排除了在开始研究时接受皮质类固醇的患者。我们团队发现，患者接受PD-1药物治疗时，与没有使用类固醇的脑转移患者相比，使用类固醇的患者的实际获益有限。类固醇经常被用于脑转移患者，因为脑转移瘤易诱发水肿，而类固醇是用来减轻水肿的主要药物，但我们知道类固醇具有免疫抑制作用，如果免疫治疗前使用类固醇那么疗效不佳，但是又需要类固醇来减轻或减少免疫治疗的副作用。
放疗联合免疫治疗疗效如何？
Manmeet Ahluwalia：临床前研究发现放疗可以增强抗肿瘤免疫反应，增加肿瘤抗原释放，诱导T细胞浸润，目前有多项研究正在探索。我们团队发表NeuroOncology杂志的一项研究表明，与单独接受放射外科治疗的患者相比，免疫（主要是基于抗PD-1的治疗）联合放射外科治疗会获得更高的缓解率。

我们还发现，同时运用这两种疗法，即放射外科治疗在免疫治疗的半衰期内进行，可以观察到最佳的治疗反应。下一步我们需要确认这两种治疗方式的顺序如何，是先进行放疗，再给予免疫治疗药物？是像过去一样单次还是3次放射外科治疗+免疫？Silvia Formenti's实验室的一项研究表明，3次放射外科治疗可以促进新抗原释放增加，从而具有更高的免疫原性，将其与免疫疗法相结合会发挥更好的疗效。

总而言之，免疫疗法在脑转移的治疗中具有非常可观的前景，尤其是在肺癌、黑色素瘤和肾癌等易发生脑转移的肿瘤中，我们需要评估的是如何应用现有的这些方法以及探索联合治疗，以期进一步改善患者生存。