ADE效应免疫学基及抗体疫苗开发
ADE是病毒借助非中和抗体介导的胞吞作用，进入没有病毒受体的机体细胞。怎么看都像病毒对人体防御系统的适应和反击？我们的策略呢？
--挑食喵的前言
抗体依赖的增强作用（Antibody- dependent enhancement，ADE） 是病毒感染后（疫苗接种类似），产生的抗体为非中和或弱中和作用，此类抗体促进病毒进入和感染宿主细胞，导致传染性和毒力增强。
1973年Halstead等科学家在登革热感染中描述了ADE，认为主要机理是结合病毒的抗体，其IgG Fc段和细胞表面FcγRs交联，形成多聚体，并通过胞吞内化，病毒借机进入细胞内，复制，增殖，产生感染。
FcγR及其功能
FcγR分类及免疫细胞表达
其中FcγRIIb、胞内段为ITIM（immunoreceptor tyrosine inhibitory motif，免疫受体酪氨酸抑制基序），FcγRIIIb不含胞内段。其余FcγR均为ITAM（immunoreceptor tyrosine activating motif，免疫受体酪氨酸激活基序）。
B细胞只表达FcγRIIb（参与生发中心高亲和力抗体产生），T细胞不表达 FcγR。
FcγR信号通路
①FcγR被IgG免疫复合物交联
②ITAM磷酸化，激酶SYKSRCPKC激活
③钙离子内流
④Actin重排，吞噬IgG免疫复合物
⑤转录激活
⑥细胞因子和趋化因子释放
功能
脱颗粒
颗粒细胞（中性粒，碱性粒细胞，酸性粒细胞）在活化后，产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）活性氮（reactive nitrogen species，RNS），产生细胞毒性，抗微生物感染。另外，钙离子内流，也会出发脱颗粒（ 丝氨酸蛋白酶，白三烯，抗菌活性蛋白质，如溶菌酶和乳铁蛋白，以及抗菌肽，如α防御素等）。
NK细胞也类似，激活后，释放穿孔素和颗粒酶等，产生抗病毒活性。
吞噬及抗原递呈
FcγR被交联激活后，DC细胞，单核细胞，巨噬细胞诱导IgG调理素作用，吞噬病毒和感染的细胞（病毒在其中复制），称之为抗体依赖的细胞胞吞作用（
antibody- dependent cellular phagocytosis. ADCP）。
ADE
一些研究显示：体内非中和抗体，可能会导致ADE。
登革热ADE
ADE最早的报道来自于登革热。在预先感染登革热后，产生的非中和抗体，在再次感染登革热时，不但不能起到保护作用，而且会引起ADE，促进病毒感染（文献4）。
ADE其实也是借助了抗体介导的胞吞作用（ADCP），其中FcγRIIa和FcγRIIIa其促进作用，FcγRIIb起抑制作用。
通过胞吞进入细胞的病毒，在吞噬体低pH环境下，包膜蛋白结构变化，促进病毒融合和感染。通过这种方式，病毒可以进入没有病毒受体的细胞，如髓系细胞，上皮，内皮细胞等。
ADE此后在HIV，埃博拉，流感等都有报道。
冠状病毒ADE
在SARS-CoV，MERS-CoV都有ADE的报道，主要通过FcγRIIb介导。抗Spike蛋白抗体，灭活疫苗，以及感染病人血清，在体外模型，及小鼠，非人灵长类动物都有ADE的报道，但是据此不能预测病人体内的情况。
SARS-CoV-2
在SARS-CoV-2（COVID-19致病病毒）灭活疫苗和中和抗体，临床前研究数据（来自于小鼠，大鼠，非人灵长类等），显示保护作用，没有发现ADE（文献12，13，14）。
但是人FcγR和模型动物还是有很大区别的，因而临床前数据不能完全预测人体情况。虽然人源化FcγR小鼠已经开始使用，但是其结果也不能完全模拟人体。
COVID-19病人血清治疗，临床研究未显示增进疾病，提示无ADE。这是SARS-CoV-2和SARS-CoV的区别（文献16）。
未来抗体及疫苗研发提示
主要参考文献
Halstead, S. B., Chow, J. & Marchette, N. J. Immunologic enhancement of dengue virus replication. Nat. New Biol. 243, 24–25（1973）.
Halstead, S. B., Shotwell, H. & Casals, J. Studies on the pathogenesis of dengue infection in monkeys. II. Clinical laboratory responses to heterologous infection. J. Infect. Dis. 128, 15–22（1973）.
Stylianos Bournazos et al，The role of IgG Fc receptors in antibody-dependent enhancement，Nat Rev Immunol. 2020 Aug 11:1-11
Katzelnick, L. C. et al. Antibody- dependent enhancement of severe dengue disease in humans. Science 358, 929–932（2017）.
Thulin, N. K. et al. Maternal anti- dengue IgG fucosylation predicts susceptibility to dengue disease in infants. Cell Rep. 31, 107642（2020）.
Gotoff, R. et al. Primary influenza A virus infection induces cross- reactive antibodies that enhance uptake of virus into Fc receptor- bearing cells. J. Infect. Dis. 169, 200–203（1994）.
Laurence, J., Saunders, A., Early, E. & Salmon, J. E. Human immunodeficiency virus infection of monocytes: relationship to Fc- γ receptors and antibody- dependent viral enhancement. Immunology 70, 338–343（1990）.
Kuzmina, N. A. et al. Antibody- dependent enhancement of Ebola virus infection by human antibodies isolated from survivors. Cell Rep. 24, 1802–1815（2018）.
Wan, Y. et al. Molecular mechanism for antibody dependent enhancement of coronavirus entry. J. Virol. 94, e02015–e02019（2020）.
Kam, Y. W. et al. Antibodies against trimeric S glycoprotein protect hamsters against SARS- CoV challenge despite their capacity to mediate FcγRII- dependent entry into B cells in vitro. Vaccine 25, 729–740（2007）.
Wang, Q. et al. Immunodominant SARS coronavirus epitopes in humans elicited both enhancing and neutralizing effects on infection in non- human primates. ACS Infect. Dis. 2, 361–376（2016）.
Gao, Q. et al. Rapid development of an inactivated vaccine candidate for SARS- CoV-2. Science 369, 77–81（2020）.
Rogers, T. F. et al. Isolation of potent SARS- CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model. Science https://doi.org/ 10.1126/science.abc7520（2020）.
Cleary, S. J. et al. Animal models of mechanisms of SARS- CoV-2 infection and COVID-19 pathology. Br. J. Pharmacol. https://doi.org/10.1111/bph.15143（2020）.
Smith, P., DiLillo, D. J., Bournazos, S., Li, F. & Ravetch, J. V. 小鼠 model recapitulating human Fcγ receptor structural and functional diversity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 6181–6186（2012）.
Joyner, M. et al. Early safety indicators of COVID-19 convalescent plasma in 5,000 patients. J. Clin. Invest. https://doi.org/10.1101/2020.05.12.20099879（2020）.
