8月28日云端再聚首，共讨安适利在淋巴瘤中的应用

我国淋巴瘤患者尤其复发/难治（R/R）患者预后较差，一部分原因为新药可及性差，治疗选择有限。CD30是多种淋巴瘤的诊断标记物和潜在的治疗靶点。抗体偶联药物（ADC）维布妥昔单抗（简称BV，武田安适利®）可靶向CD30细胞，特异性发挥细胞毒药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）的抗微管蛋白作用，是全球首个上市的ADC药物。2020年5月14日，安适利®在中国正式被批准治疗成人CD30阳性R/R系统性间变大细胞淋巴瘤（sALCL）和经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。2020年8月6日，安适利®全国上市会顺利召开，2020年8月28日安适利®北方区域系列上市会在线上召开，淋巴瘤领域专家针对BV治疗CD30阳性淋巴瘤尤其cHL和sALCL的疗效和安全性等问题进行了深入探讨。【肿瘤资讯】现将此次会议的内容总结如下。
本次会议由北京协和医院的周道斌教授作为大会主席致辞，由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘爱春教授主持专题讲座。

追本溯源--CD30病理检测是淋巴瘤诊断、分型和靶向治疗的基础
首先，北京协和医院卢朝辉教授带来“淋巴瘤CD30临床检测与靶向治疗”的报道。首先，卢朝辉教授强调CD30是调控淋巴细胞增殖和分化的肿瘤标记物，在多种淋巴瘤中表达。CD30检测协助淋巴瘤诊断及分型，尤其鉴别sALCL、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）-非特指型（NOS）和cHL。sALCL和PTCL-NOS为T细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），ALK- sALCL和ALK+ sALCL肿瘤细胞均100%强表达CD30, ALK+ sALCL中ALK为阳性，PTCL-NOS局部和/或弱表CD30，cHL为B细胞来源淋巴瘤，PAX5+，尽管RS细胞稀少，但均表达CD30。另外，多种B细胞NHL也表达CD30，强度不等。目前可用免疫组化、流式细胞术及酶联免疫吸附等方法检测CD30表达，其中免疫组化最常用，流式细胞术支持弱表达细胞的检测。最后，卢朝辉教授表示CD30在cHL、B细胞和T细胞NHL中均有表达，是极有前景的治疗靶点。

增效减毒--ADC技术为BV抗肿瘤作用保驾护航
来自辽宁省肿瘤医院的邢晓静教授带来“ADC药物之我见”的报道。首先，邢晓静教授讲到ADC药物由靶向特定靶点的抗体、细胞毒药物和连接桥构成，可实现位点选择性药物传递，具有高效低毒的特点，被誉为“魔法子弹”。

BV经历了漫长的研发过程，由靶向CD30的人源性单克隆抗体、细胞毒药物MMAE和蛋白酶可切割的连接体组成。BV发挥抗肿瘤作用的机制主要有以下几种，BV结合细胞膜表面CD30后被内吞至溶酶体，连接桥被降解，BV分解出的MMAE可通过抑制微管蛋白的聚合作用，阻碍细胞有丝分裂，导致细胞凋亡。另外，CD30+细胞凋亡后释放出MMAE，MMAE具有膜通透性，可作用于旁邻的CD30-肿瘤细胞。另外，BV还可诱导免疫源性细胞死亡。上述多种机制导致BV具有高效低毒的特点，即使患者CD30表达率低，也可获益于BV治疗。

邢晓静教授强调，BV目前已在70多个国家和地区获批用于治疗多种淋巴瘤，包括cHL、B和T细胞NHL，疗效久经验证。

除BV外，目前还有多个ADC药物获FDA批准用于治疗恶性肿瘤，这提示ADC药物是肿瘤治疗的重要发展方向之一。

讨论环节
接着，解放军总医院的黄文荣教授、吉林大学中日联谊医院的毕林涛教授、卢朝辉教授和邢晓静教授展开激烈讨论。

未来临床中CD30病理检测的意义？
黄文荣教授表示CD30病理检测是BV治疗的基础，CD30阳性率高，提示BV药物结合率高，疗效好。

卢朝辉教授表示，有的淋巴瘤肿瘤细胞100%表达CD30，如cHL中虽然肿瘤细胞稀少，但肿瘤细胞100%表达CD30，ALCL中肿瘤细胞也100%表达CD30。CD30阳性可作为诊断标准之一。有些淋巴瘤中的部分肿瘤细胞表达CD30，如纵膈大B细胞淋巴瘤CD30阳性率为50%左右，强度较弱，此时CD30表达对诊断有一定参考价值。有些淋巴瘤CD30表达量不定，此时CD30表达的诊断价值不大。例如NK/T细胞淋巴瘤，EBV病毒阳性和CD56阳性对诊断更有价值。

BV能靶向治疗哪些CD30阳性淋巴瘤？
根据临床试验数据和临床体会，黄文荣教授表示BV治疗cHL、T细胞NHL如ALCL和皮肤T淋巴瘤以及B细胞NHL如R/R纵膈大B细胞淋巴瘤具有不错疗效。对于其他CD30阳性淋巴瘤，临床中可权衡疗效、毒性和经济因素来决定是否选择BV治疗，对于R/R患者可积极尝试。

ADC药物治疗上存在哪些优势？
黄文荣教授将ADC药物比喻为“导弹”，可对肿瘤细胞进行定向轰炸。

邢晓静教授表示，在CD30高表达的淋巴瘤中可单用BV治疗。BV毒副作用较小，也可联合化疗，BV的主要作用来自于抑制微管蛋白的细胞毒药物MMAE，化疗方案应使用具有不同作用机制的药物。临床中，R/R CD30阳性淋巴瘤如PTCL，尤其ALCL，优选BV治疗。

利剑出鞘--BV靶向CD30成功治疗PTCL
本次报道由中国医学科学院肿瘤医院的何小慧教授主持，由北京协和医院的张薇教授带来“外周T细胞淋巴瘤治疗进展”的报告。张薇教授首先讲到，十几年来PTCL一线治疗方面进展停滞，CHOP或CHOP样方案治疗无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较差。3期前瞻性ECHELON-2研究显示，和CHOP方案相比，BV联合CHP一线治疗CD30+PTCL无进展生存事件的风险降低29%，死亡风险降低34%，同时毒副反应并未增加。BV显著改变了PTCL患者的治疗格局和生存格局，据此2019年NCCN更新了PTCL的一线治疗推荐，优选BV联合CHP。

除ALK+ sALCL外，其他类型R/R PTCL 5年OS不足20%，临床中存在巨大的未被满足的治疗需求。2期关键研究显示BV治疗R/R sALCL的5年OS和PFS分别为60%和39%，此项研究奠定了BV治疗R/R sALCL的基础。对于皮肤T细胞淋巴瘤包括蕈样真菌病/Sezary综合征，BV单药或联合其他方案治疗具有一定疗效。

最后，张薇教授表示BV一线治疗改变了PTCL患者的治疗模式和生存格局，并为R/R患者带来了新的治疗选择。

未来可期--BV治疗CD30+cHL、B细胞和T细胞NHL适应证不断扩大
山东省立医院的王欣教授带来“靶向CD30阳性淋巴瘤：现在与未来”的报道。王欣教授首先讲到CD30是多种类型淋巴瘤的有效治疗靶标，BV的使用将CD30阳性淋巴瘤带入靶向治疗时代。接下来王欣教授重点讲解了几项关键临床试验中BV靶向CD30治疗cHL、B细胞和T细胞NHL的疗效。

2期研究中BV治疗R/R sALCL的5年OS和PFS分别为60%和39%。3期ECHELON-2研究是首项显示所评估治疗方案（BV联合CHP）与现有CD30+PTCL标准治疗（CHOP方案）相比具有OS获益的前瞻性试验。ECHELON-2纳入了广泛的可能表达CD30的PTCL亚型患者，入组规定至少10%的肿瘤细胞表达CD30，结果发现低水平CD30表达患者仍能获益于BV联合CHP治疗。另外，在晚期cHL患者中开展的3期临床研究ECHELON-1，探索了BV联合AVD一线治疗的疗效，随访4年，结果显示BV联合AVD治疗PFS持续显著获益，且减少了后续抗肿瘤治疗的需求。另有多个研究探索了BV联合PD-1单抗一线治疗年龄＞60岁患者、作为移植前挽救治疗或用于一线治疗失败R/R年轻HL患者的疗效。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为常见的侵袭性B细胞NHL，R/R患者尚无标准治疗，初步研究结果显示BV单药治疗R/R DLBCL ORR为44%，CR率为17%，BV联合来那度胺或利妥昔单抗可进一步提高疗效。

最后，王欣教授总结强调，BV靶向CD30治疗CD30+cHL、B细胞和T细胞NHL疗效确定，适应证有望拓宽，各种联合治疗方案也正在探索中。

讨论环节
随后，解放军总院第四医学中心的吴晓雄教授、清华大学附属北京清华长庚医院的李利红教授、何小慧教授和王欣教授展开深入讨论。

BV在国外应用多年，如何评价其在cHL/sALCL治疗中的地位？
何小慧教授表示BV联合化疗一线治疗cHL和sALCL疗效确切，目前BV联合CHP方案已成为sALCL患者一线首选治疗方案，为NCCN 1A类推荐。BV联合AVD方案一线治疗晚期cHL患者为NCCN 2A/2B类推荐。

BV治疗R/R sALCL起效时间、用药疗程
何小慧教授表示，BV治疗R/R sALCL起效较快，根据临床试验数据，获得反应的中位时间为5.9周，达到完全缓解的中位时间为11.9周。根据BV药物说明书，建议治疗后疾病稳定或改善的患者应至少接受8个周期和至多16个周期的治疗。

BV确实可以延长cHL患者的生存吗？
何小慧教授表示接受BV治疗的R/R cHL患者，中位OS从既往的10.5个月-27.6 个月提升至40.5个月。ECHELON-1研究结果显示，ABVD方案和BV+AVD一线治疗晚期cHL，4年PFS分别为75.1%和81.7%，提示BV+AVD治疗PFS持续显著获益。

另外，专家们表示，与 CD20单抗利妥昔单抗不同，BV疗效主要来自于细胞毒药物MMAE，而MMAE为抗微管药物，具有周围神经毒性。因此，联合用药时，应避免与存在神经毒性的药物联合使用，如长春碱类。

总结

BV（注射用维布妥昔单抗；武田安适利®）通过ADC技术，靶向CD30肿瘤细胞，发挥细胞毒药物MMAE作用，治疗CD30+cHL、B细胞和T细胞NHL疗效确切、耐受性良好。随着循证医学证据和临床应用经验的积累，BV治疗多种淋巴瘤的适应证将不断扩大。BV在中国的上市填补了中国CD30阳性淋巴瘤尤其PTCL治疗药物领域的空白，为更多患者带来治疗的希望。