揭开分子靶向的神秘面纱！首届肿瘤诊疗黑科技大会风云再起
近十年，随着肿瘤治疗领域的高速发展，越来越多的治疗药物及技术手段被研发并使用，但仍有巨大的、未被满足的临床需求亟待大力开发。基于此，由北京希思科临床肿瘤学研究基金会、良医汇主办，动脉网、华盖资本、医麦客联合主办的首届肿瘤诊疗黑科技评选活动拉开了帷幕，以期推动肿瘤精准诊疗进展。8月29日的分子靶向专场更是展现了肿瘤分子靶向治疗的潜能，揭开了分子靶向治疗的神秘面纱，让我们一起看看分子靶向领域的最“黑”科技终将花落谁家！
GIST药物治疗之独辟蹊径——开关控制抑制剂问世
胃肠间质瘤（GIST）的生长由酪氨酸激酶受体的激活突变引起，其中KIT是最常见的突变基因，PDGFRA突变则可见于少数患者。随着时间推移发生的继发性突变，是目前激酶抑制剂的耐药机制。肿瘤间和肿瘤内的异质性会导致单个患者出现多重耐药突变。也就是说，GIST的多重耐药同时存在时间异质性及空间异质性。也因此，目前已获批的疗法对已知耐药的原发和继发突变未显示广谱活性。
针对此临床治疗难题，我们如何才能满足日益增长的临床需求？“Deciphera/再鼎医药另辟蹊径——新型的开关控制抑制剂瑞派替尼问世，有望解决这一难题。”邱海波教授讲解道。
瑞派替尼通过独特的双重作用机制调节激酶开关口袋和活化环。不同于其他TKI作用在ATP结合区，瑞派替尼独特的作用在开关口袋区域，广谱抑制KIT和PDGFRA突变。通过开关控制可以阻止下游信号传导及细胞增殖，从而突破晚期GIST的耐药机制。值得一提的是，目前尚无其他直接针对开关口袋区域的TKI已经获批上市或处于临床研发阶段，Deciphera/再鼎医药成为目前唯一一家使用此方法开发TKI的生物制药公司。
不仅如此，多项临床试验也验证了其临床疗效及安全性。III期INVICTUS研究显示，瑞派替尼相对于安慰剂显著改善患者的PFS（6.3月vs 1.0月）和OS（15.1 月vs 6.6月），且安全性和耐受性良好。I期研究显示瑞派替尼对于伊马替尼进展的2线和3线患者较既往获批药物疗效显著（2线mPFS 10.7月，3线mPFS 8.3月）。
未来胃肠间质瘤的诊疗模式如何？“瑞派替尼能否进入胃肠间质瘤的二、三线治疗？我们翘首以待。”邱海波教授展望道。“当然，我个人对此药物十分有信心。”
ALK领域新锐翘楚—恩沙替尼全“线”出击
2007年，对于肺癌患者是个极为利好的一年——肺癌中ALK融合基因突变被首次发现。随后，靶向ALK基因突变阳性的研发如雨后春笋般涌现。贝达药业恩沙替尼于2009年着手研发至预计今年上市，已经历十余年历程。
被誉为ALK领域新锐翘楚的恩沙替尼临床疗效及安全性如何？恩沙替尼在各项临床研究中优势凸显。恩沙替尼美国I/II期临床研究显示，恩沙替尼在所有患者中的中位PFS为9.2月，在初治患者中的中位PFS为26.2个月，且安全性良好。恩沙替尼国内二期注册临床研究主要研究终点IRC评估ORR为52%、IORR为70%，次要研究终点PFS为11.2月。eXalt 3研究BIRC评估恩沙替尼组mPFS（ITT）为25.8个月，相比克唑替尼12.7个月显著延长，优于ALEX研究中阿来替尼组BIRC评估mPFS 25.7个月……并且，2020年IASLC WCLC 上eXalt 3研究结果的重磅发布，将加速恩沙替尼全球新增一线适应证，将成为ALK阳性NSCLC患者一线更优质生存获益的全新选择。
杨雪女士表示，“恩沙替尼打破垄断，首惠国人，其研发投入逾十年，投入过十亿，具备与跨国公司等同的原研品质，未来可期！”
中国制造 全球领先，新一代BTK抑制剂百悦泽®研发之路
王志伟先生开门见山，“百济神州百悦泽®泽布替尼具有卓越的疗效和安全性，是首个获得中、美临床指南双重推荐的中国新药”。
百悦泽®泽布替尼是唯一囊括FDA四项特殊通道（快速通道、突破性疗法认定、优先审评、加速批准）认定的中国新药。其治疗复发/难治套淋巴瘤的完全缓解率为77.9%，仅3.5%的患者因治疗相关不良事件脱落。
时间回到2012年，一代BTK抑制剂伊布替尼不可逆的抑制B细胞受体下游信号转导通路，在多次复发或化疗耐药的淋巴瘤治疗中备受关注。但伊布替尼在临床应用中仍存在其局限性：①不能完全抑制BTK，疗效有待进一步提高；②不能持久抑制BTK，随着时间的延长，伊布替尼在外周血和骨髓中对BTK的占有率逐渐降低；③不能精准抑制BTK，存在脱靶效应、安全性欠佳。因此，BTK项目目标在于研发具有比伊布替尼更好的药物吸收特性，具有更强的知识产权，具有更好的激酶选择性的药物。
百悦泽®泽布替尼是结构优化的新一代BTK抑制剂。结构上，泽布替尼重新构环，更立体，溶解度更高，打开嘧啶环，减少与其他激酶（如EGFR）结合能力，带来更精准的靶点选择性。研究表明，无论是对于外周血还是淋巴结中，百悦泽均表现出完全的BTK抑制作用，且较伊布替尼其脱靶效应更低。且众多临床研究证实了泽布替尼的临床疗效与安全性。
值得一提的是，“百悦泽是首个中国智造，迈向全球的本土研发抗癌新药，堪称中国心、全球新。”王志伟先生期许，作为首个在国内上市的本土研发的BTK抑制剂，希望百悦泽®将造福我国患者。
AKT小分子抑制剂Afursertib抗肿瘤临床研究
PTEN/PI3K/AKT信号通路是促进肿瘤细胞生长的重要信号通路，在诸多癌种中均可发现其信号通路改变，可促进肿瘤细胞的增殖与存活，同时是肿瘤对化疗、靶向药物及免疫治疗产生耐药的主要机制。因此，抑制PTEN/PI3K/AKT信号通路激活是解决肿瘤药物耐药的重要方法之一。
AKT抑制剂在临床试验中展现出良好的抗肿瘤疗效。来凯医药获得诺华公司AKT小分子抑制剂Afuresertib（LAE002）和Uprosertib（LAE003）全球独家权益。LAE002和LAE003都是竞争型AKT小分子抑制剂，两者都能有效抑制AKT1/2/3，其中对AKT1的抑制活性最优。LAE002已完成多项I/II期临床试验，且在临床中展现出有效性及更良的安全性。
张敏华女士介绍道，“在AKT小分子抑制剂研发领域，LAE002处于领先地位。来凯医药在LAE002与其他药物联用上做了一系列布局，相应临床实验正在或计划开展中。”让我们共同期待LAE002给我们带来的惊喜！
靶向CD30阳性淋巴瘤的“魔法子弹”
淋巴瘤是让病理科医生最挠头的肿瘤类型。CD30是肿瘤标志物的一种，作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，主要表达在活化的T细胞，起着调控淋巴细胞增殖分化的重要作用。CD30广泛表达于各型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤（98%）＞间变大细胞淋巴瘤（93%）＞血管免疫母T细胞淋巴瘤（32%~50%）＞外周T细胞淋巴瘤（非特指型，26%）。因此，靶向CD30阳性的药物大有前景。
在各型淋巴瘤中，外周T细胞淋巴瘤的预后较差。北京大学肿瘤医院一项单中心调查纳入1996~2015年、3760例淋巴瘤，调查显示患者平均5年OS为62%、10年0S为52%，其中淋巴母细胞瘤（LBL）预后最差（5年OS为48%，10年OS为43%），外周T淋巴瘤次之（5年OS为50%，10年OS为41%）。2018年Haematologica报告的调查结果也同样不容乐观：国际一T细胞淋巴瘤研究组纳入1020例外周T细胞淋巴瘤患者，937例接受一线治疗，其中47%患者为难治性，21%患者发生复发。因此，外周T淋巴瘤的精准治疗亟不可待。
刘卫平教授所介绍的靶向CD30阳性淋巴瘤的“魔法子弹”——维布妥昔单抗是否名副其实，可逆转淋巴瘤难治局面？维布妥昔单抗人源靶向CD30单克隆抗体，可特异性地与细胞表面CD30结合，最终导致肿瘤细胞凋亡。SG035-0004/3研究、ECHELON-1/2研究，分别验证了维布妥昔单抗在复治间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）/霍奇金淋巴瘤（HL）、初治HL/初治PTCL的出色疗效性与安全性。
维布妥昔单抗最终临床效果如何？正如刘卫平教授所言“耦合抗体类药物方兴未艾，亦任重道远。”我们希望靶向药物联合细胞毒药物可实现1+1＞2的治疗效果。
精彩的口头报告环节，各位讲者充分展示了各自分子靶向治疗产品，展现出分子靶向治疗的巨大前景。由此，我们期待，分子靶向治疗的发展将改变临床实践，最终造福患者。
会议最后一个环节，北京大学肿瘤医院沈琳教授、刘卫平教授、杨雪教授、中国科学科学院肿瘤医院徐兵河教授、王书航教授、应建明教授、中山大学肿瘤医院邱海波教授、贝达药业毛力教授、百济神州王志伟教授、来凯医药张敏华女士、君联资本周瑔先生组成专家团，围绕靶向治疗类产品发展、药物前景、治疗效果等展开深入的圆桌讨论。
会议时间虽然短暂却充分彰显了分子靶向治疗的巨大潜能，也再次体现了国内拥有自主药物研发全产业链的重要性。最后，徐兵河教授对会议内容进行总结并充分肯定了肿瘤诊疗黑科技大会的意义。他寄语道，希望未来我们可以研发出精确性更高的靶向药物，具有更高的疗效性和安全性，造福患者。
