一文纵览ALK阳性晚期NSCLC一线治疗最新研究进展

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的治疗靶点，近期在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗上进展不断，新一代的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在疗效上显著优于第一代的ALK TKI，为临床实践带来了新的治疗选择。
5年OS率62.5%，阿来替尼带来具有临床意义的OS改善
2020年ASCO年会上，比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效和安全性Ⅲ期ALEX研究数据更新，研究成果也于近期在Annals of Oncology正式发表[1]。阿来替尼组研究者评估（INV）的无进展生存期（PFS）最终定格在34.8个月，显著优于克唑替尼组的10.9个月（HR=0.43, P＜0.0001）。亚组分析结果显示，不论患者基线是否合并中枢神经系统转移，阿来替尼均显示出PFS的获益。

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更新的总生存期（OS）数据截止于2019年11月29日，阿来替尼组中位OS尚未达到，克唑替尼组为57.4个月，阿来替尼降低33%的死亡风险（HR=0.67，P=0.0376）。5年的OS率，阿来替尼组高达62.5%，而克唑替尼组为45.5%[1]。

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安全性方面，在阿来替尼组中位治疗持续时间更长（28.1 vs 10.8个月）的情况下，阿来替尼组和克唑替尼组3～5级不良事件的发生率相似，分别为52.0%和56.3%；两组因不良事件导致剂量调整的患者比例分别为20.4%和19.9%，剂量中断比例分别为26.3%和26.5%，治疗中止的比例分别为14.5%和14.6%。

ALEX研究最终成熟的PFS数据证实，在初治的ALK阳性NSCLC患者中，与克唑替尼相比，阿来替尼具有更为优异的全身和中枢神经系统疗效。尽管最终的OS数据尚不成熟，但在第5年时，阿来替尼组显示出OS有临床意义的改善。未观察到阿来替尼出现新的安全信号。ALEX研究结果表明，新一代的ALK TKI阿来替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC患者，在OS方面带来了前所未有的改善。

中位PFS 24.0个月，Brigatinib带来显著的PFS获益
Ⅲ期ALTA-1L研究头对头比较了Brigatinib与克唑替尼用于未经ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。近期ALTA-1L研究第二次期中分析结果在Journal of Clinical Oncology发表[2]，中位随访时间24.9个月时，孤立评审委员会盲法评估的PFS，Brigatinib组和克唑替尼组分别为24.0个月和11.0个月（HR=0.49, P＜0.0001）。研究者评估的中位PFS分别为29.4个月和9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001）。

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数据截止时，两组的中位OS均未达到（HR=0.92, P=0.771）；2年的OS率，Brigatinib组和克唑替尼组分别为76%和74%；安全性方面，未见新的安全事件。

中位PFS 25.8个月，恩沙替尼闪耀世界肺癌大会
在2020年8月8日举行的世界肺癌大会虚拟主题论坛上，头对头比较恩沙替尼与克唑替尼用于未经ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅲ期eXalt3研究结果重磅公布。期中分析的结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，BIRC评估的中位PFS，恩沙替尼组为25.8个月，显著优于克唑替尼组的12.7个月（HR=0.51, P=0.0001）；而在修正后的意向治疗人群（mITT）中，中位PFS尚未达到，克唑替尼组为12.7个月（HR=0.45, P＜0.0001）[3]。

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与克唑替尼相比，恩沙替尼具有更好的脑转移疗效，在有可测量脑转移病灶的患者中，BIRC评估的颅内客观缓解率（ORR）为恩沙替尼组64%（7/11），而克唑替尼组仅为21%（4/19）。数据截止时，两组的中位OS均未达到，2年的OS率，恩沙替尼和克唑替尼组均为78%。

安全性方面，恩沙替尼和克唑替尼组严重的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为8%和6%，TRAEs导致剂量减少的患者比例分别为24%和20%，TRAEs导致治疗中止的患者比例分别为9%和7%。eXalt3研究结果表明，恩沙替尼将成为ALK阳性NSCLC一线治疗的又一个新的治疗选择。

PFS取得阳性结果，第三代ALK TKI Lorlatinib迈入一线治疗行列
目前第二代的数个ALK TKI均已经迈入一线治疗行列，第三代ALK TKI Lorlatinib同样不甘寂寞。Ⅲ期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性近期公布的信息显示，CROWN研究达到主要终点，相比克唑替尼，Lorlatinib带来了显著的PFS获益（BIRC评估），昂首挺进一线。目前CROWN研究的具体数据还未公布，预计可能在9月份ESMO年会上公布，让我们拭目以待。

近年来药物研发迅猛发展，ALK阳性晚期NSCLC的生存获益得到巨大的改善，在ALK阳性NSCLC的一线治疗上，也即将呈现出“三代同堂”的盛况，如何合理地对药物进行排兵布阵将成为临床所面临的新挑战。当前美国NCCN指南、欧洲ESMO指南、中国CSCO指南均将阿来替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗的优选推荐。综合疗效、安全性、药物可及性和医保等因素，就目前国内情况而言，阿来替尼应当是ALK阳性NSCLC患者一线治疗的优先选择。

参考文献
1. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31（8）:1056-1064.

2. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase Ⅲ ALTA-1L Trial[J/OL]. J Clin Oncol, 2020 Aug 11; JCO2000505.

3. Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase（ALK）–Positive NSCLC Patients: eXalt3[EB/OL]. WCLC 2020.

4. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/lorbrenar-lorlatinib-significantly-improves-progression.