贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效和安全性：一项荟萃分析

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌类型的80%~85%，是世界范围内男性和女性癌症相关死亡的主要原因。在所有NSCLC病例中，60%~70%被诊断为ⅢB或Ⅳ期，预后较差。主动或被动吸烟、饮酒、空气污染、职业接触和癌症易感基因都是NSCLC发生的重要危险因素。

NSCLC患者诊断后的5年生存率只有15%。年龄、癌症分期、体力状况、诊断时的纵隔淋巴结状况、合并症、白细胞和中性粒细胞计数、治疗延迟和抗肿瘤治疗是决定预后的重要因素。脑转移（BM）是肺癌的常见后果，初诊时发病率约为10%，病情发展过程中其发病率高达40%。针对肺癌脑转移，常用治疗方法为化疗和放疗。随着靶向治疗的发展，NSCLC患者的生存期延长。与第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，奥希替尼一线治疗NSCLC可显著改善患者的PFS。尽管患者可以从这些治疗中获益，但仍存在一些局限性，如对表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK）的耐药性，因此，NSCLC患者需要更适合的治疗方案。

贝伐珠单抗（BEV）是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体，已在多种癌症中显示出疗效。该抗体通过与VEGF竞争VEGF受体（VEGFR）抑制肿瘤生长。24项随机对照试验的荟萃分析发现，BEV治疗提高了转移性实体瘤患者的总生存期（OS）和无疾病进展期（PFS）。对晚期NSCLC患者的Meta分析显示，BEV能够显著延长患者的OS和PFS，且耐受性良好。然而，BEV对NSCLC BM患者的临床获益尚不清楚。这项研究的目的是系统地评估BEV在NSCLC BM患者中的疗效和安全性，进行重要指标的荟萃分析以获得BEV在NSCLC BM患者治疗中的有效性和安全性证据。

方法
检索电子数据库（Cochrane Library、Clinical Trials、CNKI、Embase、Google Scholar、Ovid SP和PubMed），检索2020年1月之前发表的相关文章。检索关键词：贝伐珠单抗、非小细胞肺癌、脑、中枢神经系统、转移、疗效、安全性、反应和生存率。纳入标准为：①成年NSCLC BM患者，单独使用BEV或联合其他治疗；②无BM的成年NSCLC患者，对其进行BEV治疗，观察BM的发生率；③报道了疗效和安全性的定量数据，特别是疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、PFS、OS和AEs的发生率。

结果

患者基线特征：
共纳入17项研究。15项研究对7212例基线状态为BM的NSCLC患者进行了研究，其中1548例接受BEV联合一种或多种疗法（包括化疗、放疗、立体定向放射外科手术和TKIs）治疗，另有5664例患者作为对照组，接受以上提到的一种或多种疗法治疗。2项研究招募了基线无BM的NSCLC患者（806例接受BEV治疗和396例为对照组）。纳入的患者中，腺癌是NSCLC的主要病理亚型（87%）。大多数患者的ECOG PS评分为0或1（93%[95%CI:84,98]），吸烟者占52%（95%CI：38,65）。

预防BM的发生率：
在基线无BM的NSCLC患者的2项研究中，与单纯化疗相比，BEV+化疗与BM的低发生率相关（HR: 0.30 [95% CI: 0.14，0.46]）（图1）。

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缓解率：
NSCLC BM患者的总DCR为91% [95%CI：85，95]，颅内DCR（94% [95%CI：87，98]高于颅外DCR（86% [95%CI：74，96]）（图2）。在NSCLC BM患者中，接受BEV治疗的患者的ORR优于对照组（OR: 2.03 [1.28, 3.20]，P=0.002），且DCR也优于对照组（OR：2.87 [1.32, 6.23]，P=0.008）（图3）。接受BEV治疗的NSCLC BM患者的颅内与颅外的完全缓解率（CR）分别为6%（95CI：0，17）和0%（95%CI：0，4），部分缓解率（PR）分别为42%（95%CI：33，51）和47%（95%CI：2，68），疾病稳定（SD）分别为35%（95%CI：26，44）和28%（95%CI：17，40），疾病进展（PD）分别为5%（95% CI：0，13）和12%（95%CI：3，26）。

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生存率：
接受BEV治疗有或无BM的NSCLC患者的PFS分别为7.10个月[95％CI：6.17，8.03]和7.37个月[95％CI：6.30，8.43]，而BEV治疗的NSCLC颅内BM患者的PFS为7.98个月[95％CI：5.95，10.0]（图4）。经BEV治疗的有或无BM的NSCLC患者的OS分别为13.49个月[95％CI：11.35，15.62]和12.49个月[95％CI：10.22，14.76]。NSCLC BM患者的1年OS为66％[95％CI：56、74]。个别研究报告的对HR的汇总分析表明，与NSCLC BM患者的对照治疗相比，BEV治疗与更好的生存率相关（HR：0.54 [95％CI：0.39，0.70]）。此外，与无BM的NSCLC患者相比，BEV治疗NSCLC BM患者具有更长的生存率（HR：0.58 [95％CI：0.38，0.78]）。

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CNS出血：
对报道中枢神经系统出血的研究进行的荟萃分析，BEV治联合治疗NSCLC BM患者的发生率为1％（0，3）。

结论
本荟萃分析显示，在NSCLC BM患者中，BEV治疗的ORR和DCR显著优于当前疗法。经BEV治疗的患者的颅内DCR和PFS优于颅外。根据其中2项研究的数据发现，BEV可将新BM发生的风险降低70％，这表明BEV可能具有预防BM的潜力。BEV治疗导致颅内出血的风险较低。

讨论
本荟萃分析发现，BEV治疗对NSCLC BM患者的疗效优于对照组；接受BEV治疗的BM患者疗效也优于非BM患者。随访发现，BEV对新的BM发生率具有预防作用。NSCLC患者中颅内出血的发生率较低（1%）。BM是晚期NSCLC的常见并发症之一，超过50%的NSCLC患者最终发展为BM。BEV可阻断VEGF通路，并可使使正常的肿瘤血管正常化来抑制肿瘤细胞的生长。临床上，基于BEV的治疗已成为NSCLC BM患者的新治疗选择。但是，关于NSCLC的BM的研究只有很少的前瞻性研究，BM患者是否可以从基于BEV的治疗中受益的争论仍在继续。

本荟萃分析的结果表明，与化疗或安慰剂相比，BEV作为一线或维持疗法，可降低NSCLC新发BM的风险约70%。血液循环是肿瘤转移的主要途径。作为一种VEGF抑制剂，BEV可使肿瘤血管正常化。因此，我们推测BEV的作用机制可能是阻止肿瘤细胞进入血管，从而降低BM的发生率。通常，BEV治疗的副作用包括CNS出血、伤口愈合并发症、胃肠穿孔、动脉血栓栓塞、充血性心力衰竭、高血压、蛋白尿/肾病综合征、输液相关的超敏反应。本研究中，BEV治疗NSCLC患者CNS出血率为1%，提示BEV治疗发生脑出血的风险较低。本研究还存在一些局限性，需要通过大型、多中心、随机对照试验进一步验证BEV治疗NSCLC BM患者的安全性和有效性。

参考文献
Liang P, Wang Y D, Wei Z M, et al. Bevacizumab for non-small cell lung cancer patients with brain metastasis: A meta-analysis[J]. Open Medicine, 2020, 15（1）: 589-597.