PARP抑制剂怎么用：联合化疗还是维持治疗？

Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer：a randomised phase 2 trial

背景：
奥拉帕利在有或没有BRCA1或BRCA2突变的铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌患者中均表现出抗肿瘤活性。本研究的目的是评估奥拉帕利联合化疗（化疗结束奥拉帕利单药维持治疗）与单独化疗治疗铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌患者相比的疗效和耐受性。

方法：
在这项随机、开放的二期临床研究中，纳入了均是铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌患者，他们以前接受过三次铂为基础的化疗，并且在随机化之前至少有6个月的无进展生存期。
入组患者随机分为两组，实验组用药方案为奥拉帕利（每天两次，每21天周期的第1-10天口服200毫克胶囊）加紫杉醇联合卡铂。达到缓解后后口服奥拉帕尼单药治疗（400毫克胶囊，每天两次，连续服用），直到进展（奥拉帕尼加化疗组）。対照组仅接受紫杉醇联合卡铂化疗，然后不再进一步治疗（化疗组）。主要终点是无进展生存（IRC,RECISTv1.1）。预先指定的探索性分析包括BRCA突变状态的疗效。

结果：
在2010年2月12日至7月30日期间，12个国家43个调查地点的173名患者被纳入研究，其中162名符合条件，并被随机分配到两个治疗组（81名为奥拉帕尼加化疗组，81名为化疗组）。在这些随机患者中，156例在联合阶段治疗（奥拉帕尼联合化疗组81例，单独化疗组75例），121例继续维持或不再进一步治疗（奥拉帕尼联合化疗组66例，单独化疗组55例）。已知107例患者的BRCA突变状态（无论是在基线还是回顾性确定）：107例患者中有41例（38%）发生BRCA突变（奥拉帕尼加化疗组为20例，化疗组为21例）。奥拉帕利联合化疗组（中位数12.2个月[95%CI9.7-15.0]）的无进展生存期明显长于化疗组（中位数9.6个月[95%CI9.1-9.7）（HR0.51[95%CI0.34-0.77]；p=0.0012），特别是BRCA突变患者（HR0.21[0.08-0.55]；p=0.0015）。
在联合阶段，至少10%的不良事件报告与奥拉帕尼联合化疗比单独化疗更频繁：脱发（81例中60例[74%]，75例中44例[59%]）、恶心（56例[69%]，43例[57%]）、中性粒细胞减少（40例[49%]，29例[39%]），腹泻（34[42%]与20[27%]）、头痛（27[33%]与7[9%]）、周围神经病变（25[31%]与14[19%]），消化不良（21[26%]与9[12%]）；大多数为轻度至中度。在联合期最常见的3级或更高的不良事件是中性粒细胞减少（奥拉帕尼联合化疗组81例患者中有35例[43%]，而单纯化疗组75例患者中有26例[35%]）和贫血（7例[9%]，5例[7%]）。奥拉帕尼联合化疗组81例患者中12例（15%）发生严重不良事件，单独化疗组75例（21%）患者中16例发生严重不良事件。

结论：
奥拉帕尼联合紫杉醇和卡铂，然后维持单药治疗与紫杉醇联合卡铂单独化疗相比显著改善无进展生存率，最大的临床效益在BRCA突变患者，并有一个可接受和可管理的耐受性。

讨论：
值得注意的是，我们看两组生存曲线，治疗开始为并驾齐驱，在第六个月（也就是实验组化疗结束开始维持治疗的时候）才开始分道扬镳，所以虽然无直接证据，但是仍有学者（包括作者）认为，本试验真正的生存获益其实是后续维持治疗带来的，PARP抑制剂联合化疗其实并未改善生存。您怎么看呢？

参考文献：
Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, et al. Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2015 Feb;16（2）:e55] [published correction appears in Lancet Oncol. 2015 Jan;16（1）:e6]. Lancet Oncol. 2015;16（1）:87-97. doi:10.1016/S1470-2045（14）71135-0