扩张型心肌病，1E

有证据表明扩张的心肌病1E可能是由心脏钠通道基因SCN5A（600163）的突变引起的。

有关扩张型心肌病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见CMD1A（115200）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Greenlee等（1986）报道了德国和瑞士血统的大家族，具有扩张型心肌病，传导缺陷和心律不齐。该表型包括青春期窦房结功能障碍，室上性快速性心律失常和进行性房室和心室内传导延迟，多数情况下导致永久起搏。该表型的特征还在于向心房扩张的进展，通常随后是右心室扩张，在某些情况下会导致心室扩张和功能障碍。

程等（2010年）描述了2个扩张型心肌病（CMD）和心律不齐的家庭。家谱A是非西班牙裔的白人家庭，先前由Hershberger等人研究（2008年）（家庭C.3），早期发病的CMD发生在大约29，并且是明显的传导系统疾病。先证者和他的2个患病同胞分别需要32，31岁和23岁的可植入心脏除颤器（ICD）。该先证者的儿子在10岁时的筛查过程中发现无症状的早发性心室复合物（PVC），并在17岁时被诊断为CMD。谱系B是一个拥有CMD的非裔美国人家庭，此前也曾由Hershberger等人研究过（2008年）（家族C.7），在超声心动图筛查显示左心室增大和射血分数低正常后，无症状先证者在31岁时被诊断为CMD。他在37岁时出现心力衰竭症状，左心室舒张末期增大15毫米，射血分数降低至10％。一年后放置了ICD，他突然去世，享年42岁。他的母亲有传导系统疾病的病史，据她的死亡证明书，他在53岁时被诊断患有CMD，并在5年后死于“猝死性心律失常”。他72岁的母亲姨妈患有心律不齐，包括房颤，一级房室传导阻滞和房性早搏（PACs）；

Laurent等（2012年）研究了来自3个不相关的3代家族的21例患病个体，这些家族具有多灶性异位浦肯野相关早产和CMD。诊断时的年龄范围从妊娠24周到62岁（平均年龄20岁）。症状包括心pit，呼吸困难和晕厥。患者表现出阵发性房性心律不齐，房扑和房颤，每24小时PVC发生率在3500至86,000之间。六名被诊断患有CMD的患者，四名患者需要放置ICD。据报告有5人突然死亡。心电图表型非常一致，狭窄的窦和交界QRS复合物与各种复合物竞争，表现出RBBB或LBBB模式，对应于具有上，下轴的PVC。没有QT延长或ST段抬高。

曼等（2012年）研究了具有CMD和多种心律不齐的大血统，包括形态各异的PVC。受影响家庭成员的心电图描记法的一个显着特征是正常进行的窦性心律搏动相对较少，大多数搏动为PVC，包括可能具有较高间隔的起源于形态和轴各异的狭窄PVC，以及较宽的PVC。左右束支路类型。PAC和加速的节律也被看到。在16位受影响的个体中，有6位记录了房颤，而3位在以后的生活中因有症状的心动过缓或完全性心脏传导阻滞而接受了起搏器治疗。在4个人中进行的电生理研究一致地显示左心室和右心室有多个PVC病灶，没有可诱发的室性心律不齐。五名患者进行了ICD预防性放置。有8个人被诊断为CMD，包括2名无症状的年轻男子，他们仅是通过家庭筛查才被诊断出的；在所有其他情况下，诊断之前应有心pal史。在9位受影响的男性中有7位存在CMD，但在7位受影响的女性中只有1位。该家族中有1个临床上未受影响的突变携带者（参见分子遗传学），这是一个56岁的男子，心电图和超声心动图正常。曼等（2012年）指出，受影响的家庭成员几乎没有从标准心力衰竭治疗中获益，甚至没有受益，他们在遗传学诊断后转而使用具有钠通道阻滞特性的药物，PVC的数量大幅度减少，而正常左心房恢复了心室功能持续约6个月。

▼ 测绘
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Olson和Keating（1996）研究了Greenlee等报道的家庭（1986）与扩张型心肌病相关的窦房结功能障碍，室上性快速性心律失常，传导延迟和中风。与D3S2303的连锁被鉴定为重组点为0.00的2点lod得分为6.09。单倍型分析映射了该基因座3p25-P22的30-CM区，但不包括编码G蛋白，GNAI2（候选基因139360），钙通道，CACNL1A2（114206），钠通道，SCN5A（600163），和肌醇-三磷酸受体ITPR1（147265）。

▼ 分子遗传学
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Greenlee等报道了在扩张型心肌病的受影响家庭中（1986），McNair等（2004年）确定了SCN5A基因中asp1275-to-asn突变（D1275N；600163.0034）的杂合性。

Groenewegen等（2003年）发现了一个相同的D1275N突变，在一个心房停滞的家庭（ATRST1；108770）中，其与心房特异性连接通道蛋白connexin-40（GJA5; 121013）的多态性一致。该家族中没有受影响的成员患有扩张型心肌病，导致Groenewegen和Wilde（2005）质疑McNair等人报道的该家族中SCN5A突变与扩张型心肌病的关系（2004）。McNair等（2005年）回应说，Groenewegen等人研究的受影响成员的年龄较小（2003年） 以及其他遗传或环境因素可能导致了这两个家族之间的差异。

Olson等（2005年）分析了156例不相关的扩张型心肌病患者的SCN5A基因，这些患者的几个已知CMD基因突变均为阴性，并在分离了CMD和心律不齐的多代家庭中的4个先证者中发现了5种不同的杂合突变，在1名患有从头突变的患者中发现了5种不同的杂合突变（见，例如，600163.0027，600163.0038 - 600163.0039）。所有突变均改变了SCN5A跨膜结构域中高度保守的残基，并且发现每个突变都与各自家族中的疾病隔离。在具有SCN5A突变的个体中，27％患有CMD的早期特征，38％患有CMD，43％患有房颤。

Hershberger等人在2个与CMD和传导系统疾病无关的家族的受灾成员中（2008年）确定了SCN5A基因中的2个不同错义突变的杂合性，分别为R222Q（600163.0046）和I1835T（600163.0047）。

Laurent等在3个无关的多灶性异位浦肯野相关早产和扩张型心肌病家族中（2012年）确定了SCN5A基因中R222Q突变的杂合性，该基因完全渗透并严格与每个家庭的心脏表型隔离。在600条对照染色体中未发现该突变，单倍型分析显示这3个家族的创始人效应极不可能。体外研究概述了奎尼丁存在时心室动作电位的正常化。Laurent et al。因为在19位携带R222Q突变的患者中只有6位患有CMD，并且通过抗心律不齐治疗和减少了过早的心室收缩次数，心肌病至少部分得以恢复（2012年） 提示CMD可能是心律不齐的结果，与突变没有直接关系。

Nair等人在加拿大3代患有CMD和交界性逃逸性室颤捕获的家庭中受累（2012年）在SCN5A基因中鉴定出R222Q突变。所有6例患者均出现心律不齐，其中5例患有左心功能不全，其中1例较轻。携带突变的先证者兄弟只有异位的心律，左心室收缩功能正常。导管插入和标测显示，在异位搏动之前，没有束缚折返或束状电位的一致证据，也没有适合消融的单个部位。结果与源自隔膜可变区的触发活动一致，最有可能是左束膜或浦肯野肌交界处和过渡细胞。静脉内给予钠通道阻滞剂利多卡因抑制了重婚症。Nair等（2012年）指出，他们的结果支持以下观点：携带R222Q突变的患者由于心律不齐而发展为心肌病。

Mann等人在16个受影响的成员中，有超过3代的大家族患有CMD和多种心律不齐，包括形态各异的PVC（2012年）确定了SCN5A基因中R222Q突变的杂合性。在1个临床未受影响的家庭成员中也发现了该突变，该患者为56，具有正常的心电图和超声心动图，但在200条对照染色体中未发现。