雷弗素姆病；典型性REFSUM病

Refsum疾病是脂质代谢的常染色体隐性先天性错误，其典型特征是四倍的临床异常：色素性视网膜炎，周围神经病变，小脑性共济失调和脑脊髓液（CSF）中蛋白质水平升高，而细胞数量却没有增加。但是，并非所有患者都显示所有这些特征。所有患者的血液和组织中均积聚了一种不寻常的支链脂肪酸，植酸。其他可变特征包括心脏功能障碍，神经性耳聋，鱼鳞病和多发性骨s发育不良（Skjeldal等人，1987年综述）。

经典Refsum疾病是由10号染色体上编码植酸酰辅酶A羟化酶（PHYH或PAHX；602026）的基因突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

在过氧化物酶体生物发生疾病中还可以发现植酸的含量增加。参见Zellweger综合征（参见214100）（Skjeldal等，1987）。

婴儿反刍疾病（见PBD1B，601539）是一种具有不同表型和遗传基础的独特疾病。

临床上与经典Refsum疾病（PBD9B; 614879）不能区分的表型，但具有不同的生化特征，可能是由6q号染色体上过氧化物酶 7（PEX7; 601757）编码基因的突变引起的。

▼ 临床特征
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Refsum（1946）首先描述了这种疾病，并指出了遗传方面。

Skjeldal等（1987）报告了17例Refsum病的临床特征。虽然据报道症状发作隐匿，但据报道一般在生命的第一个十年至第三个十年出现。所有患者均患有色素性视网膜炎，伴有夜盲症和视野狭窄，许多患者患有白内障。所有人都有多发性神经病的体征，最常见的是反射减弱，大多数患者也有感觉障碍和肢体轻瘫或萎缩。只有5例患者出现了小脑共济失调。其他常见特征包括失眠和进行性听力丧失。皮肤变化，心脏异常和骨骼表现较少见。那些未经饮食治疗的人的植酸含量增加，成纤维细胞中的植酸氧化酶活性很低。

Leys等（1989年）描述了两个兄弟，他们在20多岁时表现出严重的心力衰竭，这是Refsum疾病的主要临床表现。他们俩都患有色素性视网膜炎，缺乏ERG反应，瞳孔缩小，失眠和第四meta骨双侧缩短，但没有白内障或耳聋。其中之一患有轻度双侧上睑下垂。

▼ 生化特征
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Klenk和Kahlke（1963）发现患有遗传性共济失调和Refsum型多发性神经炎的患者在组织和器官中积累了植烷酸（一种不常见的支链脂肪酸（3,7,11,15-四甲基十六烷酸））。体液。进一步的研究表明，Refsum疾病的缺陷涉及植酸的适当降解，而植酸仅来自外源。外源植醇很容易转化为植烷酸。

Steinberg等（1967年）发现，来自Refsum病患者的培养的成纤维细胞显示出C14标记的植酸的极低氧化，但正常脂肪酸的氧化通常被认为是植酸降解的第一产物。作者得出结论，该缺陷存在于催化α-氧化过程的酶中，通过该酶，植酸被一个碳原子缩短。Refsum病患者培养成纤维细胞的研究也导致了Herndon等人的研究（1969）的结论是，植酸根的α-羟基化酶是缺乏的，而后续步骤中的酶是正常的。Steinberg（1982）提出，这种疾病缺乏的酶可能是混合功能加氧酶。

Jansen等（1997）指出，植烷酸通常会经历α-氧化反应，其中链被缩短1个碳原子，产生链烷酸和二氧化碳。可通过β-氧化降解豆酸酯酸，以产生3个分子的乙酰辅酶A（CoA），3个丙酰基-CoA和1个异丁酰基-CoA。患有Refsum病的患者的（14）C-植烷酸向左旋酸的α-氧化反应不足，而随后的左旋右旋酸的β-氧化反应正常。Jansen等（1997年）报道在患有Refsum病的患者的肝组织中未检测到植烷酰辅酶A羟化酶活性。基于这些发现，他们指出Refsum疾病可以归类为真正的过氧化物酶体紊乱。

Mihalik等（1997）观察到在缺乏PEX7（601757）（2型过氧化物酶体靶向信号（PTS2）的受体）的人细胞中也观察到了植酸酸氧化的降低，这表明Refsum病中的酶缺陷被PTS2靶向过氧化物酶体。 。

Tranchant等（1993年）描述了4名成人Refsum病患者，除了通常的生化特征外，还具有L-哌酸的积累，L-哌酸是在过氧化物酶体中代谢的另一种代谢产物（来自L-赖氨酸）。最小的哥哥在17岁时因神经系统疾病迅速恶化而死亡，这表明患者可能患有过氧化物酶体紊乱，介于婴儿Refsum病和成人Refsum病之间。纳达尔等（1995）称此病症为Refsum疾病，伴有胡椒酸血症。

▼ 临床管理
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Eldjarn等（1966年）表明，饮食中不含叶绿素和可能含有植醇，植酸或其前体的食物，可以减少血液中植酸的含量，并改善临床效果。每月进行一次或两次血浆置换可以有效地从体内清除植酸，并允许饮食限制自由化，同时防止临床特征的发展（Gibberd等，1979；Moser等，1980）。

罗伯逊等（1988年）治疗2例植酸水平低的患者，并报告血浆植酸水平降低，血浆哌考酸显着降低以及C26-C22脂肪酸比率相对缓慢的降低，即使2年份。临床数据表明稳定或可能略有改善。

▼ 测绘
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纳达尔等（1995年）通过纯合子作图和载体测试在单个核家族中将Refsum疾病基因定位于10p染色体。PHYH基因定位到该区域（Mihalik等，1997）。

纳达尔等（1995）在Tranchant等人描述的家族中进行了全基因组连锁分析（1993）3种孤立的信息来源相结合，证明了胡椒酸血症的发生率增加，并显示了与显着的lod得分值相关联：多重受影响的同胞，一级血缘关系以及健康杂合携带者与非携带者之间的生化鉴别。这项研究说明了结合经典连锁分析和纯合作图的微卫星标记密集图的功能。他们在表型和D10S249和D10S466在10p的这个近亲家庭中定义的间隔之间的得分为3.6。由于此疾病对应到10号染色体短臂末端的同一位点，植酸酰辅酶A羟化酶（PHYH）的基因也对应到该位点，并且由于PHYH基因是经典Refsum疾病中突变的位点，因此该突变在这种情况下应寻找基因。

▼ 分子遗传学
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Mihalik等（1997年）发现，检查的两个Refsum病患者都是PHYH基因失活的纯合子（602026.0001和602026.0002）。

孤立地，Jansen等（1997）在5例雷弗素姆病，包括1 bp缺失，一个111-bp的缺失和点突变（在PHYH基因鉴定的突变602026.0002 - 602026.0004）。Skjeldal等报道了一些患者（1987）。

在22名患有Refsum病的患者中，Jansen等人（2000）在PHYH基因鉴定的突变，包括14个不同的错义突变，3- bp的插入，和一个1-bp缺失，这均证实在基因组水平（参见，例如，602026.0005 - 602026.0009）。在几个Refsum病患者的PHYH cDNA中鉴定出111 bp的缺失（602026.0002）是由于同一剪接受体位点中2个不同突变中的1个突变，导致跳过了外显子3。S中表达了6个突变。酿酒酵母，并导致酶活性的PhyH蛋白失活。

▼ 命名法
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“小儿反刍动物疾病”（见601539）或婴儿植酸储存疾病被称为先天性疾病，其某些临床特征类似于反刍动物疾病且植酸积累。但是，由于后来证明是过氧化物酶体生物发生障碍，Jansen等人（2004年）建议指定是不幸的，应该丢弃。

▼ 历史
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Nyberg-Hansen（1992）提供了Sigvald Refsum，1907-1991年的1991告。