脑淀粉样血管病，CST3相关

脑淀粉样血管病（CAA）是由老年人的大脑内出血的主要原因，是由皮质和软脑膜血管中的嗜血性物质沉积引起的（Vinters，1987 ; Greenberg，1998）。Palsdottir等（1988）称冰岛人疾病为遗传性胱抑素C淀粉样血管病（HCCAA）。

有证据表明这种形式的脑淀粉样血管病（CAA）是由20p11.2染色体上编码胱抑素C（CST3; 604312）的基因突变引起的。

有关CAA遗传异质性的讨论，请参见605714。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Arnason（1935）描述了10个冰岛脑出血高发家庭，并得出结论说，这些家庭中存在遗传性疾病。同样在冰岛，Gudmundsson等人（1972年）研究了一个家族，其中3代人中有18人患有脑出血，其中一些人年龄很小。脑动脉显示壁增厚，沉积具有淀粉样蛋白特征的物质。除了长期存在的结核病，在其他动脉中均未发现淀粉样蛋白。观察到男女之间的遗传，与常染色体显性遗传一致。

Mandybur and Bates（1978）报道了一名58岁的血压正常的妇女，中风后24小时死亡。两个月前，她出现了短暂的神经系统发作，并伴有脑血管功能不全。验尸检查显示右枕叶最近大量出血，并伴有严重的脑淀粉样血管病。大脑皮层显示间质和血管周围神经斑，但无缠结。没有家族史。文献综述表明，在家族性冰岛形式的脑淀粉样血管病患者中，大量脑出血似乎更为常见。作者因此认识到脑淀粉样血管病是散发性脑出血的原因。

科恩等（1983）指出，在冰岛人口中已经发现了75例患有淀粉样变性的遗传性脑出血病例（HCHWA）。具有特征的是，非高血压，以前健康的人会因大量浸润了淀粉样蛋白的实质内和/或脑膜血管突然发生灾难性的多灶性脑出血。

到1986年，冰岛的经历包括来自冰岛同一地理区域的8个家庭的128名受影响成员（Jensson等，1986）。死于这种疾病的人中，超过80％的年龄不到40岁。脑脊液中半胱氨酸蛋白酶抑制剂C异常低是可用于鉴定无症状感染者的特征。

▼ 生化特征
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科恩等（1983年）分析了3名因脑出血死亡的年轻冰岛患者大脑动脉中沉积的淀粉样蛋白。氨基末端测序显示该蛋白质类似于称为γ-迹线或半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的人类蛋白质。所有3例患者的淀粉样蛋白沉积物均被兔抗γ-迹线抗血清染色。

Grubb等（1984年）发现9例脑血管形式的淀粉样变性病患者的γ痕量水平较低。β-2-微球蛋白（一种与γ-迹线大小大致相同的微蛋白）的脑脊液浓度与正常人无差异。不能证明患者脑脊液中γ-迹线的结构异常。Grubb等（1984）得出结论，这种疾病的基本缺陷是γ-迹线分解代谢过程中的异常。这些发现提供了高灵敏度和特异性的诊断指标。

Lofberg等（1987）发现，除大脑，小脑和软脑膜的小动脉外，在颌下淋巴结中还存在着以胱抑素C的免疫反应性为特征的淀粉样血管病。所有接受调查的9个人的CSF胱抑素C均较低。这些患者的CSF中的胱抑素C的等电点与正常人相同。成纤维细胞和神经胶质细胞将半胱氨酸蛋白酶抑制剂C分泌到组织培养液中（Palsdottir等，1988）。

▼ 诊断
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鉴别诊断

冰岛和荷兰的HCHWA形式（605714）代表了根本上分离的疾病（van Duinen et al.，1987）。两种形式之间的差异包括：冰岛患者第一次中风的平均年龄为27，而荷兰患者大约25岁；冰岛患者脑脊液中的胱抑素C水平低于荷兰患者或健康人；并且，在患病的冰岛脑血管中发现了半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的强烈染色，而在荷兰组织中，仅发现了较弱或可疑的染色。没有证据表明荷兰和冰岛家庭之间存在家谱联系。van Duinen等人的发现指出了这两种疾病之间的差异，这是至关重要的证据（1987）在该疾病的荷兰形式中，血管淀粉样蛋白沉积物具有与阿尔茨海默病相关的β蛋白（APP；104760）的免疫组织化学特征。

▼ 分子遗传学
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在患有遗传性脑出血并患有淀粉样变性的冰岛患者中，Abrahamson等人（1987）确定了CST3基因的杂合突变（L68Q；604312.0001）。Palsdottir等（1988）在8个家庭的受影响的成员中发现了这种突变，毫无疑问地证实了突变是造成这种疾病的原因。

亚伯拉罕森等（1992）描述了一种快速和简单的诊断冰岛淀粉样变性病的方法，该方法基于寡核苷酸定向酶法扩增血样中含有胱抑素C基因外显子2的275bp基因组DNA片段，然后将其消化。 AluI扩增产物。此过程可以识别常见的L68Q突变。

Graffagnino等（1994年）在杜克大学医院住院的48例连续性脑出血患者中，没有发现冰岛胱抑素C突变。这些病例没有病理报告。

▼ 人口遗传学
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詹森（Jensson）等人（1989）在一篇文章中回顾了冰岛品种的历史，该文章被恰当地称为“导致淀粉样血管病和脑出血的胱抑素C突变的传奇”。他们指出，患者在正常的淋巴组织，脾脏，唾液腺和精囊中表现出胱抑素C淀粉样蛋白。这些组织的活检可用于确认诊断。病例的地理分布表明冰岛有2个集群。詹森（Jensson）等人（1989）也列出了在冰岛已经确定和研究的常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X连锁疾病。