恶性高热；钙离子通道，电压依赖性，L型，α-1S子单元

骨骼肌中电压敏感的Ca（2+）通道的主要类型是缓慢失活的L型，它对钙通道阻滞剂（例如1,4-二氢吡啶（DHP），苯烷基胺和苯并硫氮杂s灵）敏感。这些骨骼肌Ca（2+）通道在激发-收缩耦合中起关键作用，在该过程中，在肌肉细胞表面由动作电位产生的电信号被转换为钙的细胞内释放，最终导致肌肉纤维收缩。来自骨骼肌的DHP敏感L型Ca（2+）通道是一种寡聚蛋白质，由2个高分子量多肽亚基（α-1和α-2）和3个较小的单位（β，γ和δ）组成（Campbell等，1988；Catterall，1991）。

细胞遗传学位置：1q32.1
基因座标（GRCh38）：1：201,039,508-201,112,452

▼ 克隆和表达
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Hogan等（1994）从人骨骼肌cDNA文库克隆了CACNL1A3 cDNA。推导的1,873个氨基酸蛋白的分子量为212.3 kD。它包含4个同源跨膜重复序列，每个重复序列由5个疏水性α螺旋和1个带正电的链段，一个潜在的钙结合EF手基序以及几个磷酸化和N-连接的糖基化位点组成。

▼ 基因结构
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通过从人粘粒，噬菌体和P1文库中分离重叠的基因组DNA克隆，Hogan等人（1996）定义了CACNL1A3基因的外显子和侧翼内含子的序列。该基因跨度为90 kb，包含44个外显子。

▼ 生化特征
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低温电子显微镜

Wu等（2015年）确定了标称分辨率为4.2埃的兔电压门控钙通道Ca（v）1.1复合物的cryoEM结构。

▼ 测绘
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Chin et al。使用大鼠脑cDNA探针Cchl1a3与来自中国仓鼠/小鼠体细胞杂种的一组DNA的Southern杂交（1992）显示基因对应到老鼠染色体1。种间杂交的分析把Cchl1a3基因1.3 cM定位在Pep-3基因座的近端。因此，人类中相应的基因可能位于1q末端，因为Pep-3对应于位于人类1q42上的PEPC（170000）。

Gregg等（1993）使用基于CACNL1A3基因的部分序列的所有核苷酸来PCR特异性扩增人/啮齿动物体细胞杂种中的人类基因，从而允许将该基因分配给1号染色体。然后将人类克隆并通过PCR在CEPH家族中分型，将CACNL1A3基因定位在1q31-q32的D1S52和D1S70之间。

Drouet等（1993）通过原位杂交将该基因定位于小鼠1号染色体和人1q32。他们通过在C57BL / 6 x sspretus种间回交中的连锁研究证实了小鼠中的定位。Drouet等（1993）通过分析种间回交分离突变等位基因的后代，将mdg突变定位于小鼠1号染色体，并表明它与肌生成素（Myog）基因座非常紧密地联系在一起。Iles等（1994）也使用了原位杂交映射CACNL1A3基因到1q32。

▼ 基因功能
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唐等（2012）观察到强直性营养不良1（DM1; 160900）和DM2（602668）患者的肌肉中CAV1.1的剪接与正常成人的肌肉以及面肩肱型肌营养不良症（FSHD;参见158900）的肌肉相比发生了变化。DM1和DM2肌肉中很大一部分的CAV1.1转录物显示出外显子29的跳跃，这表示胎儿剪接模式，导致跨膜区段21和带正电的跨膜区段22之间的细胞外环中19个氨基酸的缺失。正常小鼠骨骼肌中外显子29的表达改变了通道门控特性，并增加了电流密度和峰值电诱发钙瞬变幅度。下调Mbnl1（606516）在小鼠心肌中或小鼠胫前肌中Cugbp1（601074）的过度表达增强了外显子29的跳跃，表明这些剪接因子可能与强直性营养不良中的CAV1.1剪接缺陷有关。

▼ 分子遗传学
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低钾型周期性麻痹1型

Fontaine等人 使用基因内微卫星作为标记（1994）证明，CACNL1A3基因对应到染色体1q31-q32，并且与低血钾性周期性麻痹的基因（HOKPP1; 170400）共享5-cM间隔。在2个信息丰富的家族中，他们显示CACNL1A3与低血钾性周期性麻痹共分离而没有重组体，使其成为HOKPP基因的有力候选者。Ptacek等（1994）证明，CACNL1A3确实是低钾性周期性麻痹的突变位点。在11个不相关的先证者中，他们发现同一密码子中2个相邻核苷酸中的1个突变预测了结构域4的S4区段中高度保守的精氨酸被任一组氨酸取代（R1239H; 114208.0001）或甘氨酸（R1239G; 114208.0002）。在1个亲戚中，该突变从头出现。

Boerman等人在荷兰发生的一次低钾血症性周期性麻痹症中，最近5代中有55名受影响的成员（1995年）使用微卫星标记来证明与1q31-q32的联系。引起arg528-his取代的G-A过渡（R528H; 114208.0003）被证明是引起突变的原因。

Elbaz等（1995年）在16个家族中有8个患有白种人的低钾性周期性麻痹中发现了R1239H突变。在其他8个家族中发现了R528H突变。Elbaz等人使用CACNL1A3基因内或附近的二核苷酸重复序列，以及从头arg1239到his突变的证明（1995年）表明，创始人效应不可能解释这两个主要的突变。

Sillen等（1997年）在13个斯堪的纳维亚家庭中发现了CACNL1A3基因的2个不同突变，其中10个具有R528H突变，其中3个具有R1239H突变。此外，有证据表明，在9个低血钾性周期性麻痹的丹麦家庭中，有8个家庭有创始效应，其由CACNL1A3基因附近和之内的微卫星标记单倍型组成，以及该家庭的地理起源信息。在几例中，发现具有arg528-his突变的男性的外pen减少。

马修斯等（2009年）在83位HOKPP患者中的74位（几乎90％）中发现了CACNA1S或SCN4A基因突变。所有突变，包括3个新突变，都影响每个基因跨膜结构域中1个的S4电压感应区中的精氨酸残基。最常见的突变影响CACNA1S基因中的残基arg528（R528H； 25例）和arg1239（R1239H和R1239G； 39例）。SCN4A中最常见的突变影响残基arg672（例如参见603967.0016）和arg1132。这些发现支持了以下假设：S4电压传感器中正电荷的丢失对这种疾病的发病机制很重要（Sokolov et al.，2007）。

恶性高热

恶性高热敏感性（见145600）的特征是遗传异质性。但是，除了MHS1基因座（对应于骨骼肌利阿诺定受体（RYR1; 180901）且已描述了几个突变）外，直到Monnier等人发现该基因之前，尚无直接分子证据表明该基因发生突变（1997） CACNL1A3基因突变与一个法国大家庭的疾病分离（请参阅MHS5；601887））。用CACNL1A3基因的基因内多态微卫星标记进行的连锁分析在重组率为0.0时产生了2.38的2点lod得分。序列分析显示3333G-A过渡，导致基因产物（114208.0004）中的arg1086-to-his氨基酸取代，与该家族的MHS表型完美分离。与先前在低血钾性周期性麻痹患者中报道的突变相比，该突变位于人骨骼肌L型电压依赖性钙通道（VDCC）的α-1亚基的非常不同的部分。这些发现表明骨骼肌VDCC和骨骼肌肌质网中的利阿诺定受体之间存在直接相互作用。在随附的社论中，Hogan（1997）强调，正常体温不能排除对恶性体温过高的诊断。热疗是Monnier等人描述的先证者的晚期迹象（1997）。

甲状腺毒性周期性麻痹的易感性

甲状腺毒性周期性麻痹（TTPP;参见188580）是中国男性甲状腺毒症的常见并发症。为了确定TTPP的遗传基础，Kung等（2004）研究了97位男性TTPP患者，77位Graves病患者（275000）无TTPP的患者和100名正常男性受试者。他们在CACNA1S中检测到12个单核苷酸多态性（SNP），其中3个是新颖的。在5个主要侧翼区SNP和2个内含子SNPs上，与Graves病对照组和正常对照组相比，TTPP的SNP基因型分布存在显着差异。作者得出结论，由于这些SNP位于或靠近甲状腺激素反应元件（TRE），因此可能会影响TRE的结合亲和力，并调节对CACNA1S基因的甲状腺激素的刺激。

▼ 动物模型
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在小鼠中，α-1亚基的基因Cchl1a3突变为“肌肉发育不良”（mdg），这是一种致命的常染色体隐性遗传疾病，其中纯合子完全缺乏激发-收缩偶联（Gluecksohn-Waelsch， 1963年；排，1965年）。在受影响的肌肉中，慢Ca（2+）通道/二氢吡啶受体水平的降低和L型Ca（2+）电流的缺乏表明该通道可能与突变有关。在mdg / mdg动物中缺少包含DHP结合位点和电压传感器元件的通道的α-1亚基。在小鼠中，田边等（1988）发现微注射α-1cDNA到mdg / mdg肌管可以恢复正常的兴奋-收缩耦合。Chaudhari（1992）报道mdg突变的特征是从编码α-1亚基的基因转录的cDNA中核苷酸4010缺失，从而导致翻译阅读框的移位。

▼ 等位基因变异体（9个示例）：
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.0001高血压周期性麻痹，1型
CACNA1S，ARG1239HIS
Ptacek等在患有低钾性周期性麻痹的患者中（HOKPP1; 170400）（Tanabe等，1987）（1994）证明了在类似于兔cDNA碱基对3716的位置上的G-A过渡。从CGT到CAT的变化预测了在兔DHP受体中对应于氨基酸1239的位置上的组氨酸取代了精氨酸残基。这种精氨酸在来自兔，鲤鱼，射线和人骨骼肌的DHP受体编码基因中是完全保守的。Elbaz等（1995）证明了从头arg1239到他的突变。

.0002 1型高血压患者周期性麻痹
CACNA1S，ARG1239GLY
Ptacek等在患有低血钾性周期性麻痹的受影响家庭成员中（HOKPP1; 170400）（1994）证明了在兔cDNA中与碱基对3715类似的位置上的C到G的转化。从CGT到GGT的变化预测在兔DHP受体中对应于氨基酸1239的位置上，精氨酸残基被甘氨酸残基取代（Tanabe等，1987）。

.0003 1型高血压病周期性麻痹
CACNA1S，ARG528HIS
Jurkat-Rott等人通过对2例低钾性周期性麻痹患者（HOKPP1; 170400）中CACNL1A3基因的cDNA进行测序（1994）证明了核苷酸1583中的由G到A的转变，预测组氨酸被精氨酸528（R528H）取代。突变影响跨膜区段II​​S4中最外面的正电荷，该跨膜区段被认为参与了电压感测。通过限制性片段分析，在25个低钾性周期性麻痹家族中的9个患病成员中检测到突变。改变的兴奋收缩耦合可以解释肌肉无力的发生。Elbaz等（1995）的研究人员在16个高加索血统家庭中的8个家庭中发现了arg528-his突变，证明外显不完全是该突变的显着特征。Boerman等（1995）发现这种突变是在55名受影响的荷兰同族成员中。

在3名R528H突变患者的骨骼肌活检中，Tricarico等人（1999）发现通过ATP敏感的肌膜钾通道电导降低。钾通道显示降低的打开概率和几种亚导状态。Tricarico等（1999）假设异常钾通道电导是由钙稳态改变引起的。这些发现为该疾病的某些临床特征提供了解释，包括低钾血症和胰岛素诱发的瘫痪。

.0004恶性高热，易感性至5
CACNA1S，ARG1086HIS
在一个法国大家庭中，Monnier等人（1997年）发现恶性高热敏感性（MHS5；601887）与CACNL1A3基因中的3333G-A过渡区分开，导致基因产物中的arg1086his氨基酸取代。与低钾性周期性麻痹患者发现的突变相比，该突变位于骨骼肌电压依赖性钙通道的α-1亚基的非常不同的部分。先证者在晚期（注射丁二胺和异氟烷90分钟后）发生了高热，尽管服用了丹特罗，却因心脏骤停而死亡。

斯图尔特等（2001年）在具有恶性高热的北美家庭中发现了这种突变。

.0005甲状腺毒性周期性麻痹，敏感性1
CACNA1S，-476G-A（rs2281845）
在一项涉及华南男性的甲状腺毒性周期性麻痹的遗传学关联研究中，Kung等人（2004年）对包括5个启动子启动子区域在内的CACNA1S基因进行了测序，确定了3个SNPS，与患有Graves病的对照组（275000）或正常对照组相比，他们在甲状腺毒性周期性麻痹（TTPP1；188580）患者之间显示出显着差异。其中之一是5-prime侧翼区（rs2281845）核苷酸-476处的G / A多态性）。与正常对照（57.8％）或患有格雷夫斯病的对照（58.9％）相比，在甲状腺毒性周期性麻痹（80.0％）患者中更常见变异型AA。t检验分析显示，甲状腺毒性中毒麻痹患者和Graves疾病对照与正常对照之间存在显着差异，但甲状腺毒性中毒麻痹患者和Graves疾病对照之间无显着差异。

.0006甲状腺毒性周期性麻痹，易感性至1
CACNA1S，IVS2，GA（rs1325310）
在一项涉及华南男性的甲状腺毒性周期性麻痹的遗传关联研究中，Kung等人（2004年）对包括5个启动子启动子区域在内的CACNA1S基因进行了测序，确定了3个SNPS，与患有Graves病的对照组（275000）或正常对照组相比，他们在甲状腺毒性周期性麻痹（TTPP1；188580）患者之间显示出显着差异。其中之一是内含子2（rs1325310）核苷酸57处的G / A多态性）。在57.3％的甲状腺毒性周期性麻痹患者，73.3％的Graves疾病对照患者和46.7％的正常对照患者中发现了AA基因型变异。t检验分析显示，甲状腺毒性中毒麻痹患者与Graves疾病对照者之间的分布存在差异，但甲状腺毒性中毒麻痹患者与正常对照者之间没有差异。

.0007甲状腺毒性周期性麻痹，易感性至1
CACNA1S，IVS26，AG（rs3831308）
在一项涉及华南男性的甲状腺毒性周期性麻痹的遗传关联研究中，Kung等人（2004年）对包括5个启动子启动子区域在内的CACNA1S基因进行了测序，确定了3个SNPS，与患有Graves病的对照组（275000）或正常对照组相比，它们在甲状腺毒性周期性麻痹（TTPP1；188580）患者之间显示出显着差异。其中之一是内含子26（rs3831308）核苷酸67处的A / G多态性）。在甲毒性周期性麻痹患者（41.1％）中比在格雷夫斯病对照组（15.6％）或正常对照组（34.7％）中更常见基因型GG。t检验分析显示，在甲状腺毒性周期性麻痹患者与Graves疾病对照之间以及在甲状腺毒性周期性麻痹患者与正常对照之间的分布存在显着差异。

.0008 1型高血压病周期性麻痹
CACNA1S，ARG897SER
Chabrier等人在一名由近亲土耳其父母出生的患者中，患有严重的早发形式的低钾性周期性麻痹（HOKPP1；170400）（2008年）在CACNA1S基因的第21外显子中发现了从头2691G-T逆转，从而在域III的S4电压感应片段中导致arg897-to-ser（R897S）取代。该患者在约1岁时非常早地出现周期性麻痹。他出生时有轻度呼吸窘迫和肌张力低下，Chabrier等人（2008）假设可能是由于这种疾病。在300个对照染色体中未检测到突变。

.0009 1型高血压病周期性麻痹
CACNA1S，VAL876GLU
Ke等人在4代南美家庭的6个受影响成员中，出现了严重的早发形式的低钾性周期性麻痹（HOKPP1; 170400）（2009年）确定了CACNA1S基因中的杂合2627T-A转化，导致域Ⅲ跨膜片段S3中高度保守的残基中的val876-glu（V876E）取代。在160个正常对照中未发现该突变。这个家庭的平均发病年龄为5.3，并且在出生后的第一年就有1个人出现症状。两名男性患者发生涉及呼吸肌的发作，导致死亡。