原发性高血压

皮克林学校认为，血压具有连续的分布，由多个基因和多种环境因素决定一个人的血压水平，就像对身材和智力的确定是多方面的，而“基本高血压”仅是血压的上限。分布（Pickering，1978）。按照这种观点，患有原发性高血压的人恰好继承遗传决定高血压的基因（并且还暴露于有利于高血压的外源性因素）。普拉特学派认为原发性高血压是一种简单的孟德尔显性特征（普拉特，1963年）。McDonough等（1964）为单基因观念辩护。见麦克库西克（1960）和Kurtz和Spence（1993）的评论。Swales（1985）将普拉特-皮克林的争议视为“最近病史中的一集”。Pickering的观点似乎与观察结果更加一致。

许多基因的变异会导致原发性高血压。有关原发性高血压的遗传异质性的信息，请参见“映射”部分。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Ravogli等（1990）测量了15位父母均为高血压的血压正常受试者（FH + / +），15位血压正常，父母为1位高血压的受试者（FH +/-）和15位血压正常而不是父母为高血压的受试者（FH-/-）的血压；在这三组中，对受试者进行年龄，性别和体重指数的匹配。这些测量是在办公室中在各种实验室压力源下以及长时间的休息时间内进行的，并且动态血压监测进行了24小时。FH + / +组的办公室血压高于FH-/-组的办公室血压。两组的升压反应相似，但FH + / +组的24小时长期血压高于FH-/-组。在5％的收缩压水平上，差异始终是显着的。通过超声心动图检查，FH + / +组的左心室质量指数也高于FH-/-组。FH +/-组的血压值和超声心动图值倾向于介于其他两组之间。因此，具有父母亲高血压家族史的高血压前期个体显示的较高的血压并不反映对压力的反应过度，而是反映出永久性的早期血压升高。查看评论者 具有亲子高血压家族史的高血压前期个体显示的较高血压并不反映对压力的反应过度，而是早期永久性血压升高。查看评论者 具有亲子高血压家族史的高血压前期个体显示的较高血压并不反映对压力的反应过度，而是早期永久性血压升高。查看评论者Pickering（1990），多因素假设的早期捍卫者之子。

在对患有高血压或血压正常父母的血压正常受试者的比较中，van Hooft等人（1991）发现有两个高血压父母的受试者的平均肾血流量比有两个血压正常父母的受试者低。此外，有两个高血压父母的受试者的滤过率和肾血管阻力均较高。有2个高血压父母的受试者的血浆肾素（179820）和醛固酮的浓度低于有2个血压正常父母的受试者。有一名高血压和一名血压正常父母的受试者的值介于其他两组之间。Van Hooft等人的结论（1991） 是在家族性高血压发展的早期阶段发生了肾脏血液动力学变化。

对影响血压体内稳态的生化过程的检查应阐明一些相互作用的生理调节剂，这些调节剂会使高血压患者出现功能障碍，并证明在某些情况下单个效应大的基因是否很重要。例如，跨红细胞膜的阳离子的电化学梯度由至少7个途径维持。Garay和Meyer（1979）在人类原发性高血压的钠和贫钾红细胞中显示出Na +与K +净通量之比异常低。该发现在血压正常家庭和继发性高血压中不存在，但存在于一些高血压父母的血压正常儿童中。

Garay等（1980）发现红细胞有一个钠，钾共转运系统（孤立于泵），既能挤压体内的钠，又能挤压钾，并且在患有原发性高血压的人及其某些后代（有或没有高血压）的红细胞中功能缺陷。Parfrey等（1981年）表明，具有家族性高血压倾向的年轻成年人在对钠摄入量高的情况下表现出与加压素反应相似的倾向，而对于那些没有高血压倾向的年轻人，其表现出对高钾摄入量的抑郁表现出独特的反应。加雷（1981）发现原发性高血压患者及其某些血压正常的亲属的红细胞对呋塞米敏感的Na-K共转移机制存在缺陷。在对盐诱导的高血压或自发性高血压易感的实验动物品系中发现了相同的缺陷。

埃特金（Etkin）等人（1982年）仅通过测量钠-22向哇巴因处理的红细胞的单向被动流入量来评估红细胞的钠转运。在患有原发性高血压的美国黑人中，这种方法未能显示出患有原发性高血压的白人所特有的异常的红细胞钠转移。因此，在美国黑人中，原发性高血压可能具有不同的遗传基础。De Wardener和MacGregor（1982）审查了以下假设的证据，即“潜在的遗传损伤是肾脏排泄钠的肾脏困难”，这促使钠转运抑制剂的循环浓度上升。

Canessa等（1980年）发现对哇巴因不敏感的红细胞钠锂逆转运（SLC）至少增加了2倍。伍兹等（1982年）证实了这些结果，并进一步表明，患者的血压正常者的逆转运率明显高于血压正常对照者。在具有阳性家族史的患者中，Clegg等人（1982年）发现锂流出增加了76％，红细胞钠含量增加了36％。Heagerty等（1982年）测量了18名血压正常受试者的白细胞钠外流率，这些受试者有一个或多个一级亲属患有原发性高血压。由于对哇巴因敏感的钠泵活性降低，总流出速率常数显着降低。

伍兹等（1983）证明钠-锂逆转运的速率可能不是红细胞的全部固有特征。可以证明可透析血浆因子。在对白人男性的一项研究中，Weder（1986）发现，与正常人相比，高血压中的锂清除率降低了，钠的近端肾小管重吸收量度增加了，红细胞锂钠反转运增加了。在血压正常对照组中，至少有1个一级亲属的高血压患者的锂清除率低于没有高血压亲属的患者。Weder（1986）得出结论，近端肾小管钠离子重吸收增强可能在原发性高血压发生之前。

Kagamimori等（1985年）发现亲子对血红细胞中锂钠逆向转运和钠钾共转运速率之间存在显着相关性（r = 0.52，p小于0.01，r = 0.46，p小于0.01），但不是一对夫妻。另一方面，两对中的钠泵速率显着相关。这使他们得出结论，钠泵具有重要的环境成分，而遗传成分在其他功能中占主导地位。钠泵率与便尿中钠/肌酐和钠/钾比显着相关的事实支持了这一结论。Hasstedt等（1988）提出的证据支持在主要基因座处的等位基因可提高钠-锂逆转运速率的可能性。Rebbeck等（1991）发现钠和锂的逆向转移中环境和遗传因素的证据。

Parmer等（1992年）评估了有或没有高血压家族史的高血压患者和有或没有家族史阳性的血压正常者的压力反射敏感性。通过记录响应急性苯肾上腺素引起的高血压的心脏减慢和响应亚硝酸戊酯引起的血压下降的心脏加速来完成此操作。在所有调查的变量中，高血压家族史是压力反射敏感性最强的独特预测因子。Parmer等（1992）提出高血压的压力反射敏感性的损害部分是由遗传决定的，并且可能是原发性高血压发病的重要遗传成分。

低出生体重与成年后高血压的发展有关。孕产妇营养不良被认为是原因。爱德华兹等（1993）提出了另一种病因，即增加胎儿对母体糖皮质激素的暴露。Benediktsson等（1993）指出，低出生体重和大量胎盘的结合强烈地预测了高血压。通常，胎盘11-β-羟基类固醇脱氢酶（218030）提供胎儿保护，该酶将生理性糖皮质激素转变为无活性的产物。

Siffert等（1995）和Pietruck等（1996年）证明了百日咳毒素敏感的G蛋白在选定的原发性高血压患者的淋巴母细胞和成纤维细胞中增强了信号转导。

中午等（１９９７）从医学研究委员会工作组（１９８５）研究的人群中随机抽取了105名年龄在23至33岁之间的男性。在患有高血压父母的高血压受试者中，Noon等人（1997年）报道，与这些因素相比，在有高血压父母的高血压受试者或有低血压或高血压父母的高血压受试者中，与这些因素相比，手指血管的真皮血管舒张受损和毛细血管减少。各组之间其他血液动力学指标无差异。中午等（1997）提出血管生成缺陷可能是高血压遗传的病因。

盐敏感性原发性高血压

家族性，盐敏感性，低肾素性高血压的几种变种已经得到了证实或推测的遗传基础的描述（Gordon，1995）。在DNA水平上已鉴定出该疾病的分子基础的条件包括2种形式的Liddle综合征（177200），原因是阿米洛利敏感的上皮钠通道的β亚基（600760.0001）或γ亚基（600761.0001）发生了突变; 肾型11-β-羟类固醇脱氢酶缺陷引起的明显盐皮质激素过多（AME）综合征（218030）; 以及家族性醛固酮增多症的形式，可通过低剂量的糖皮质激素成功治疗，例如地塞米松（“糖皮质激素可治疗的醛固酮增多症”），这是由于连续的CYP11B1（610613）和CYP11B2（124080）的Lapore血红蛋白样融合所致基因。

在大鼠研究中，Machnik等人（2009）证明了TONEBP（604708）-VEGFC（601528）在单核吞噬细胞的信令是胞外体积和血压体内平衡的主要决定因素，并且是VEGFC密切参与盐引发的高血压的osmosensitive，高渗性驱动的基因。

低血压和高血压的症状形式

Lifton（1996）综述了人类血压变化的分子遗传学。他指出，至少有10个基因可以改变血压。这些中的大多数是罕见的突变，可赋予大量的定量作用，从而升高或降低血压。这些突变通过共同的途径改变血压，改变肾脏中盐和水的重吸收。此类疾病包括糖皮质激素可治性醛固酮增多症（103900），表观盐皮质激素过多综合征（218030）和里德尔综合征（177200）），已知是由肾上皮钠通道的β亚基或γ亚基突变引起的。与上述情况不同，低血压是以下孟德尔疾病的特征：假性低醛固酮症类型1（264350），可以通过与Liddle综合征相关的同一上皮钠通道的α亚基（600228）或β亚基（600760）突变产生; 和吉特曼综合症（263800），这是由噻嗪类敏感的Na-Cl共转运蛋白（600968）突变引起的。

Lifton等（2001年）审查了高血压和低血压的罕见综合征形式，表现出孟德尔遗传，其中一些潜在的突变已通过位置克隆和候选基因分析得以鉴定。根据Guyton（1991）等人的工作，这些基因均调节肾脏对盐分的重吸收，并确定肾脏在血压调节中起着核心作用。

▼ 遗传
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Hasstedt等（1988）通过高血压或血压正常先证者，卒中早期死亡的同胞或患有早期冠状动脉疾病的兄弟确定了16个犹他州血统的1800名血压正常成员的红细胞钠含量。可能性分析表明，RBC钠由单个位点上的4个等位基因确定，每个等位基因均隐含于平均水平较低的所有等位基因。四种结果分布出现在以下频率：0.8％，89.3％，9.7％和0.2％，钠含量的平均平均值（mmol / 1 RBC）分别为4.32、6.67、9.06和12.19。据认为，主要基因座解释了红细胞钠中29％的变异。多基因遗传解释了另外54.6％。

根据对明尼苏达州罗彻斯特市学制中儿童的278个家系收缩压的研究，Perusse等人（1991）获得的结果表明，收缩压的变异性受单个基因等位基因变异的主要影响，性别和年龄依赖性。他们认为，单个基因可能与男性和女性的血压随着年龄的增长而急剧上升有关。

▼ 测绘
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染色体1p36.1

Funke-Kaiser等（2003）提出染色体1p36.1上的ECE1基因（600423）是人类血压调节的候选者，并在704名欧洲高血压患者中鉴定出ECE1中的5个多态性。在100名未经治疗的高血压妇女中，-338A（600423.0002）和-839G（600423.0003）等位基因均与动态血压值显着相关。

染色体1q42-43

Jeunemaitre等（1992）提出了人类血管紧张素原基因（AGT; 106150）与高血压之间存在遗传联系的证据，证明了AGT分子变异与该疾病的关系，并发现具有不同AGT基因型的高血压受试者的血浆血管紧张素原浓度存在显着差异。Caulfield等人使用受影响的家系成员的连锁分析方法对63个欧洲白人家庭（其中2个或更多成员患有原发性高血压）进行了连锁分析（1994年）发现了AGT基因位点与原发性高血压的联系和关联的证据。

Lifton（1996）评论了这样一个事实，即检查了少数可能与高血压有关的候选基因，只有编码血管紧张素原的基因符合相对严格的标准，支持其在原发性高血压的发病机理中的作用。血管紧张素原由肝脏分泌，通过肾素和血管紧张素I转换酶顺序裂解，产生活性激素血管紧张素II，从而促进血压升高。

染色体2p25-p24（HYT3; 607329）

Angius等（2002）发现证据表明，高血压的易感基因位点HYT3与2p25-p24染色体相关。

染色体3p14.1-q12.3（HYT7; 610948）

Koivukoski等人通过使用基因组搜索元分析方法（GSMA）对高加索人的血压变化和高血压进行了全基因组扫描的元分析（2004年）发现有力证据证明与3p14.1-q12.3染色体连锁。

染色体3q21-q25

Bonnardeaux等（1994）确定了高血压和染色体3q21-q25上的AGTR1A基因（106165）的几种多态性之间的关联。

染色体4p12

在非洲裔美国人中，CORIN基因的错义变体（605236）损害了CORIN功能，与高血压风险相关（Dries等，2005；Wang等，2008）。

董等（2013年）在中国汉族家庭中发现了CORIN基因（R539C; 605236.0003）的错义突变，该突变导致活动受损并似乎与高血压隔离。

染色体4p16.3

染色体4p16.3上编码adducin-1（ADD1; 102680.0001）的基因多态性与盐敏感性原发性高血压有关。

5p染色体（HYT6; 610262）

华莱士等（2006）发现证据与高血压和瘦体重（HYT5；610261）和高肾功能（HYT6）的协变量分别在20q和5p染色体上。

染色体5q34

对舒张压的抵抗力（608622）与5q34染色体上的KCNMB1基因（603951）的变异有关。

染色体7q22.1

CYP3A5基因（605325.0001）在7q22.1染色体上的多态性与原发性高血压患者的盐敏感性相关。

染色体7q36

染色体7q36上的NOS3基因（163729.0001）突变与对原发性高血压的常规治疗耐药和妊娠高血压有关。

染色体12p12（HYT4; 608742）

在对一个患有高血压的中国大家庭进行的全基因组扫描中，Gong等人（2003）报道了与染色体12p12.2-p12.1的显着连锁。

染色体12p13

Siffert等（1998）在染色体12p13的编码异源三聚体G蛋白（GNB3；139130）的β-3亚基的基因的外显子10中检测到一种新的多态性（825C-T）；参见139130.0001。T等位基因与剪接变体GNB3-s（编码G-β-3-s）的发生有关，其中外显子9的核苷酸498-620被删除。这种框内删除导致G-β亚基的41个氨基酸和1个WD重复域丢失。通过蛋白质印迹分析，剪接变体似乎主要在携带T等位基因的个体的细胞中表达。表达剪接变体的昆虫细胞的行为表明其具有生物活性。对427名正常血压和426名高血压受试者的基因型分析表明，T等位基因与原发性高血压之间存在显着关联。

15q染色体（HYT2; 604329）

徐等（1999年）检测到在极端极端舒张压同胞对中，原发性高血压与15q端粒末端显着相关。

17cen-q11染色体

在对177个受影响的同胞对的分析中，Rutherford等人（2001年）提供了证据，证明至少有1个高血压易感基因座位于17号染色​​体上。明显的过量等位基因共享显示与17q22-q24染色体上的D17S949标记连锁；还显示了靠近着丝粒的另一个标记D17S799的显着等位基因共享。由于这2个基因组区域被很好地分开，结果表明可能有1个以上的17号染色​​体位点会影响人的血压。Rutherford等（2001）得出结论，NOS2A（163730）编码诱导型一氧化氮合酶并定位到17cen-q11染色体的基因，可能在原发性高血压中起作用。基因启动子内的多态性显示同胞对之间等位基因共享增加，NOS2A与原发性高血压呈正相关。

17q染色体（HYT1; 603918）

在大鼠实验性遗传性高血压中鉴定出的主要血压基因座之一已定位到10号染色体（1997）研究了家族性原发性高血压中人类17号染色​​体的同源区域。受影响的同胞对分析和确定性校正的参数分析给出了两个紧密连锁的微卫星标记D17S183和D17S934附近连锁的显着证据（某些分析中p小于0.0001），这些标记位于ACE位点近18 cM处。作者得出的结论是17q包含可能与ACE分离的人类高血压易感性基因座（603918），并认为比较作图可能是鉴定人中此类基因座的有用方法。

通过测试由Julier等人鉴定的区域中的一系列微卫星标记（1997），Baima等（1999年）在美国的白色和黑色同胞对集合中确认了17q血压QTL的位置

在对177个受影响的同胞对的分析中，Rutherford等人（2001年）提供了证据，证明至少有1个高血压易感基因座位于17号染色​​体上。明显的过量等位基因共享显示与17q22-q24染色体上的D17S949标记连锁；还显示了靠近着丝粒的另一个标记D17S799的显着等位基因共享。由于这2个基因组区域被很好地分开，结果表明可能有1个以上的17号染色​​体位点会影响人的血压。Rutherford等（2001）得出结论，NOS2A（163730）编码诱导型一氧化氮合酶并定位到17cen-q11染色体的基因，可能在原发性高血压中起作用。基因启动子内的多态性显示同胞对之间等位基因共享增加，NOS2A与原发性高血压呈正相关。

染色体18q21（HYT8; 611014）

在一项对原发性高血压的病例对照研究中，西班牙患者中显示与18q21号染色体相关（2006年）观察到与对照组相比，高血压患者的2-SNP MEX3C（611005）单倍型显着过高，在rs1941958为 G，在rs1893379为T。Guzman等（2006年）得出结论，MEX3C导致西班牙患者的原发性高血压。

20q染色体（HYT5; 610261）

华莱士等（2006）发现证据与高血压，瘦体质量和高肾功能的协变量的染色体20q（HYT5）和5p（HYT6; 610262）分别。

染色体20q13

中山等（2002年）在3个患有原发性高血压的同胞中，鉴定了PTGIS基因（601699.0001）中的一个突变，该突变对应到20q13号染色体。

待定链接和关联研究

染色体1p36.3-p36.2

肿瘤坏死因子受体2（TNFRSF1B; 191191）与胰岛素抵抗和代谢综合征（例如高血压）有关。Glenn等（2000年）在TNFR2基因座内和附近测试了标记物，用于与高血压以及高胆固醇血症和脱落可溶性受体（sTNF-R2）的血浆水平相关联和关联。使用同胞对分析，他们报告了一个明显的，显着的连锁峰，中心点集中在TNFRSF1B（分别通过加权和未加权MAPMAKER / SIBS得出的多点最大lod得分= 2.6和3.1）。在病例对照研究中，他们通过单倍型分析证明了TNFRSF1B与高血压的可能联系。高血压患者血浆sTNF-R2显着升高，并与收缩压和舒张压相关。还观察到了TNFRSF1B对血浆sTNF-R2以及总，低和高密度脂蛋白胆固醇以及舒张压的基因型影响。作者提出了TNF参与方案（请参阅191160）及其在高血压和高胆固醇血症中的受体。

染色体1p33

Gainer等（2005年）发现了1p33号染色体上CYP4A11基因的8590C变体（601310）与白人个体的原发性高血压之间的关联。

染色体1q23

通过全基因组连锁和基于候选基因的关联研究，Chang等（2007）在人染色体1q23上证实了一个重复的血压调控连锁峰，与BP的小鼠和大鼠定量性状基因座（QTL）同源，在多个样本中至少包含3个与血压水平相关的基因：ATP1B1（182330） ，RGS5（603276）和SELE（131210）。Chang等（2007）观察了这些基因中的每一个与血压调节之间的可能关系。

染色体1q32

在台湾的中国人中，蒋等人（1997）发现染色体1q32 的肾素基因（179820）HindIII多态性与高血压之间存在关联。

染色体1q43

张等（2004）研究了726名高血压中国患者及其对地铁基因（的asp919对谷氨酸（D919G）多态性与家属156570）上1q43染色体和血管紧张素转换酶的降压作用（ACE; 106180）抑制剂苯那普利。与919D等位基因相比，基于人群和基于家庭的关联测试均表明919G等位基因与舒张压降低明显相关。在收缩压降低的程度和贝那普利治疗之间未发现显着相关性。

染色体5q15

山本等（2002年）筛选了488位不相关的日本人中的突变的ALAP基因（ERAP1; 606832）基因，并确定了一个多态性，lys528与arg（K528R），表明与原发性高血压相关。与lys / lys基因型的存在相比，在密码子528处存在arg等位基因的原发性高血压的估计优势比为2.3。

染色体6q24.3

作为对连锁和候选基因关联研究的补充，Zhu等人（2005年）使用基因组扫描微卫星标记，在美国国家心脏，肺和血液研究所的家庭血压计划的非裔美国人参与者中进行了混合物作图。假定该人群最近经历了来自非洲和欧洲的祖先群体的融合。朱等（2005年）使用一组来自尼日利亚的无关亲戚代表非洲祖先人口，并使用“美国家庭血压计划”中的欧洲裔美国人来估算欧洲祖先的等位基因频率。他们在同一实验室的3组中对一组共269个微卫星标记进行了基因分型。基于多点分析，在高血压病例与正常血压对照中，标记位置特异性非洲血统的分布向上移动，这与赋予易感基因的连锁一致。这种变化主要是由于少数基因座，包括染色体6q上的5个相邻标记和染色体21q上的2个标记。朱等（2005年）得出结论，染色体6q24和染色体21q21可能包含影响非洲裔美国人高血压风险的基因。

Deo等人在大规模混合扫描中对导致1,670名非裔美国人和387名对照人群中患高血压风险的基因进行了扫描（2007年）没有发现候选基因或连锁峰似乎对非洲裔和欧洲裔美国人之间的差异风险有实质性贡献。他们确实在Zhu等人发现的6q24染色体上观察到名义关联（p = 0.16）（2005）。他们指出，Zhu等人使用的研究样本（2005）与多个受影响的家庭成员可以解释发现的差异。

染色体8p

Wu等（1996年）研究了台湾48个非胰岛素依赖型糖尿病家庭的血压分布，并通过胰岛素抵抗，脂质代谢和血压控制候选位点进行了同胞对的定量连锁分析。他们获得了重要证据，证明收缩压与舒张压与8p 脂蛋白脂肪酶（238600）基因座处或附近的遗传区域相关。LPL基因基因座周围的等位基因变异估计占收缩压水平个体间总变异的52％至73％。

染色体11q24.1

Rutherford等（2007年）在圣安东尼奥家庭心脏研究的墨西哥裔美国人中，确定了11q24.1号染色体上的定量性状基因座（QTL），该特征性基因影响了血压随时间的变化。发现标记D11S4464附近的收缩压变化率（lod = 4.15）和平均血压变化率（lod = 3.94）有明显的联系。Rutherford等（2007年）提出的结果是通过在候选基因中使用SNP相关分析对11号染色体QTL进行精细定位而得出的结果，这些候选基因是通过对该区域的生物信息学搜索和全基因组转录表达数据确定的。结果表明，使用纵向血压数据计算血压随时间的变化率比一次性测量提供了更多的信息，因为它们揭示了一次性测量无法捕获的受试者的生理趋势。

染色体12q

Frossard and Lestringant（1995）在一个候选位点，即位于染色体12q 的胰磷脂酶A2基因（PLA2A; 172410）进行了关联研究。在3个抽样人群中发现了位于该基因第一个内含子的TaqI双态位点与高血压之间的正相关性：3个来自美国，1个来自德国。结果表明，与确定个体对高血压的遗传易感性有关的QTL（定量性状基因座）可能存在于PLA2A基因的最高30 cM之内。磷脂酶A2是类花生酸生产中的限速酶。它与血管紧张素II受体偶联，并在细胞内钙增加激活后起作用，从膜磷脂中释放出酯化的花生四烯酸。

染色体14

冯·沃恩（Von Wowern）等（2003）在早期发作的原发性高血压的斯堪的纳维亚同胞对（91个同胞中的243名患者）中进行了10 cM全基因组扫描。对基因座进行精细定位后，在第14号染色体上获得了显着的连锁（在41 cM处p = 0.0002），最接近标记D14S288（Z = 2.7）。

染色体18p11

对高血压人和大鼠以及家族性体位性低血压综合征（143850）的研究表明，第18号染色体可能与高血压有关。Rutherford等人在一项研究中使用了12个微卫星标记，这些标记跨越177个澳大利亚白种人高血压同胞对中的人类18号染色体（2004）发现D18S61标记显着过量的等位基因共享。腺苷酸环化酶激活多肽1基因（ADCYAP1; 102980）参与血管舒张，并对应到与D18S59标记相同的区域（18p11）。在年龄和性别匹配的高血压和血压正常个体中，在ADCYAP1的3个主要非翻译区域中测试微卫星标记，表明可能与高血压有关。

染色体21q21

作为对连锁和候选基因关联研究的补充，Zhu等人（2005年）使用基因组扫描微卫星标记，在美国国家心脏，肺和血液研究所的家庭血压计划的非裔美国人参与者中进行了混合物作图。假定该人群最近经历了来自非洲和欧洲的祖先群体的融合。朱等（2005年）使用一组来自尼日利亚的无关亲戚代表非洲祖先人口，并使用“美国家庭血压计划”中的欧洲裔美国人来估算欧洲祖先的等位基因频率。他们在同一实验室的3组中对一组共269个微卫星标记进行了基因分型。基于多点分析，在高血压病例与正常血压对照中，标记位置特异性非洲血统的分布向上移动，这与赋予易感基因的连锁一致。这种变化主要是由于少数基因座，包括染色体6q上的5个相邻标记和染色体21q上的2个标记。朱等（2005年）得出结论，染色体6q24和染色体21q21可能包含影响非洲裔美国人高血压风险的基因。

Deo等人在大规模混合扫描中对导致1,670名非裔美国人和387名对照人群中患高血压风险的基因进行了扫描（2007年）没有发现候选基因或连锁峰似乎对非洲人和欧洲人之间的差异风险有实质性的贡献，包括朱等人确定的21q21号染色体位点（2005）。

全基因组连锁研究

为了系统地搜索包含调节血压的基因的染色体区域，Xu等人（1999）使用367个多态性标记扫描了整个常染色体基因组。该研究人群选自超过200,000名中国成年人的血压筛查，包括稀有但高效的极端同胞对（207个不一致，258个高一致和99个低一致）以及除这些同胞以外的所有父母。凭借抽样设计，同胞对的数量以及基因型父母的可用性，这项研究代表了同类研究中最强大的一项。尽管没有区域达到全基因组显着性水平的5％，但是3号，11号，15号，16号和17号染色​​体区域的最大lod得分大于2.0。

排除链接研究

Jeunemaitre等（1992）可以证明高血压与第17号染色​​体上的血管紧张素I转换酶基因座（ACE; 106180）之间没有联系（1996年）研究了台湾48个非胰岛素依赖型糖尿病家庭的血压分布，并通过胰岛素抵抗，脂质代谢和血压控制候选位点进行了同胞对的定量连锁分析。他们没有发现17号染色​​体上的ACE基因与1号染色体上的血管紧张素原和肾素基因座与收缩压或舒张压相关的证据。

▼ 分子遗传学
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在综述中，Garbers和Dubois（1999）确定了许多重要的血压调节基因，包括它们在人，小鼠和大鼠基因组中的基因座。总结了小鼠中基因缺失和过表达的表型，并包括了对所选基因产物的详细讨论。

▼ 动物模型
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De Mendonca等（1980）发现了与Garay和Meyer（1979）报道的相同的变化，发生在大鼠的三种遗传性高血压中：钠和钾贫化的红细胞中Na +与K +净通量之比异常低。

Kurtz和Morris（1985）发现，最近断奶的Dahl大鼠（Dahl等，1962）已经比正常大鼠具有更高的血压和更大的心体重比。因此，因盐攻击而发展的高血压被叠加在两个菌株之间已经存在的血压差异上。拉普等（1989）发现对盐敏感的高血压的Dahl大鼠与对高血压有抵抗力的Dahl大鼠在肾素基因中的RFLP有所不同。他们还发现，当敏感和抗药大鼠杂交时，肾素RFLP与F2代中的血压共分离。一剂“敏感”肾素等位基因与血压升高约10 mm Hg有关，而两剂使血压升高约20 mm Hg。拉普等（1989）得出结论，在大鼠中，肾素基因是调节血压的基因之一，或与之密切相关。

Hilbert等人在一项研究中发现，中风倾向性自发性高血压大鼠与正常血压对照品之间存在交叉（1991）本地化2个基因BP / SP-1和BP / SP-2，它们对F-2代的血压变化有重大贡献。将这两个基因分别分配给大鼠10号和X号染色体。人类和大鼠遗传图谱的比较表明，BP / SP-1的人类同源物可能位于染色体17q上的一个区域，该区域也包含血管紧张素I转换酶基因。由于ACE1编码肾素-血管紧张素系统的关键酶，因此它是原发性高血压的主要候选基因。该基因的大鼠微卫星标记在包含BP / SP-1的区域内定位到大鼠10号染色体。在由相同研究者准备的完全相同的十字架中，雅各布等（1991）同样地将一个名为Bp1的基因定位到大鼠的10号染色体上，并证明与大鼠的血管紧张素I转换酶基因紧密相连。他们还确定了与大鼠18号染色体上Bp2基因座的重要链接，尽管较弱。催化从去甲肾上腺素合成肾上腺素的苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT; 171190）由人17号染色​​体和大鼠10号染色体上的基因编码，因此也是大鼠模型中高血压的候选基因。

Kreutz等（1995年）报道了对BP / SP-1基因座的进一步表征，该基因使用的大鼠携带6-cM染色体片段，其基因型与易发中风性自发性高血压大鼠（SHRSP）的10号染色体上的片段相同。最初确定了BP / SP-1基因座。该段距离ACE基因座​​26 cM。从育种实验中，他们得出的结论是，称为BP / SP-1a的QTL位于SHRSP同基因区域内，并与基础血压有关，而位于10号染色体上的第二个基因座称为BP / SP-1b，其定位更接近暴露于过量饮食的NaCl后，ACE基因座​​主要与血压共存。通过研究近交达尔盐敏感性大鼠，Gu等人（1996） 在大鼠1号染色体上显示2个血压QTL。

Benediktsson等（1993）发现大鼠胎盘11-β-OHSD活性与足月胎儿体重正相关，与胎盘体重负相关。成年期接受地塞米松治疗的大鼠的后代成年体重和血压均高于对照大鼠，而地塞米松不被11-β-OHSD代谢。

Cicila等（1993）发现Dahl盐高血压敏感（S）和耐药（R）品系之间存在差异，即11-β羟化酶的多态性（202010）与肾上腺合成18-羟11-脱氧皮质酮（18-OH-DOC）。他们发现R大鼠携带一个11-β羟化酶等位基因，该等位基因与18-OH-DOC合成能力的独特降低有关，并编码具有5个氨基酸取代的11-β-羟化酶蛋白。11-β-羟化酶的基因位于大鼠7号染色体上（1993）结果表明，在里昂高血压大鼠品系中，不同的基因座参与了稳态（舒张压）和搏动性（收缩压减去舒张压）的调节。在大鼠13号染色体上的舒张压与肾素基因的微卫星标记之间以及在大鼠2号染色体上的脉压与羧肽酶B基因（114852）之间建立了显着的联系（1994年）在两个候选基因座之间的大鼠2号染色体上定位了一个QTL血压。他们估计特定的QTL占总变异的9.2％和遗传变异的26％。

终末期肾脏疾病，冠状动脉疾病和中风是高血压的并发症。一些患者为何会出现并发症尚不清楚，但可能涉及易感基因。为了检验这个概念，Brown等人（1996）研究了涉及小鹿的大鼠的杂交，这是一种患有慢性肾功能衰竭的高血压动物模型。他们能够定位两个基因，分别由它们指定为Rf1和Rf2，这两个基因约占肾功能不全关键指标遗传变异的一半。此外，他们定位了另一个名为Bpfh1的基因，该基因约占血压遗传变异的26％。Rf1强烈影响肾功能损害的风险，但对血压没有明显影响。结果表明，对高血压并发症的易感性至少在部分孤立的遗传控制之下，而不是对高血压本身的易感性。

文森特等（1997）提供了证据表明遗传因素可能影响对降压药的反应。在源自里昂高血压大鼠与里昂血压正常人群杂交的回交群体中，他们使用微卫星标记物鉴定了大鼠2号染色体上的QTL，该QTL特别影响施用二氢吡啶类钙拮抗剂的收缩压和舒张压反应。该位点分别占该药收缩压和舒张压反应总方差的10.3％和10.4％。与之形成鲜明对比的是，该基因座对基础血压或对神经节阻滞剂曲美他芬或血管紧张素II亚型1受体洛沙坦的急性给药反应没有影响（106165）。

丘吉尔等（1997）通过开发新的实验动物模型，测试了遗传因素在确定高血压诱发的肾损害中的作用。长期将两个遗传上不同但组织相容的肾脏同时暴露在同一宿主中相同的血压谱和代谢环境中。将来自正常血压的Brown Norway大鼠的肾脏移植到单侧肾切除的自发性高血压大鼠中，该大鼠携带了Brown Norway菌株的主要组织相容性复合物。在醋酸脱氧皮质酮（DOCA）和盐诱导的25天严重高血压后，棕色挪威供体肾脏而非自发性高血压大鼠肾脏出现蛋白尿，肾小球滤过率受损以及广泛的血管和肾小球损伤。对照实验表明，肾损伤中的菌株差异与移植物诱发的肾损伤，免疫排斥或先前存在的血压差异无关。这些研究表明，在这些大鼠品系中，对高血压引起的肾损害的易感性差异是遗传性的，并确立了使用器官特异性基因组移植物在肾脏中表达的基因作图的可行性。棕色挪威鼠对DOCA-盐没有血压反应，显示出高血压的其他遗传差异。这些研究表明，在这些大鼠品系中，对高血压引起的肾损害的易感性差异是遗传性的，并确立了使用器官特异性基因组移植物在肾脏中表达的基因作图的可行性。棕色挪威鼠对DOCA-盐没有血压反应，显示出高血压的其他遗传差异。这些研究表明，在这些大鼠品系中，对高血压引起的肾损害的易感性差异是遗传性的，并确立了使用器官特异性基因组移植物在肾脏中表达的基因作图的可行性。棕色挪威鼠对DOCA-盐没有血压反应，显示出高血压的其他遗传差异。

田中等（1997年）发现，在正常NaCl饮食的SHRSP大鼠中，用KCl补充饮食钾会加剧高血压，而补充K-碳酸氢盐或K-柠檬酸盐（KB / C）则可以减轻高血压。在所有血压和血浆肾素活性最高的四分位数中的大鼠中，补充氯化钾而不是KB / C均可诱发中风。KCl的血浆肾素活性高于KB / C。这些观察结果被解释为显示SHRSP大鼠的高血压严重程度和中风频率由Cl（-）敏感和Cl（-）决定。

▼ 历史
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Lifton等（1991）排除了APNH（107310）作为原发性高血压易感性的候选基因。