V-ETS禽成红细胞增生病毒E26癌基因同源物 2

ETS转录因子（例如ETS2）调节众多基因，并参与干细胞发育，细胞衰老和死亡以及肿瘤发生。这些蛋白质中保守的ETS结构域是有翼的螺旋-转角-螺旋DNA结合结构域，可识别靶基因的核心共有DNA序列GGAA / T（Dwyer et al.，2007）。

细胞遗传学位置：21q22.2
基因座标（GRCh38）：21：38,805,182-38,824,954

▼ 克隆和表达
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沃森等（1988）对从人和小鼠获得的人ETS1（164720）cDNA和ETS2cDNA克隆进行了测序。人ETS1基因编码一个推导的441个氨基酸蛋白质，与鸡Ets1基因产物的同源性超过95％。人和小鼠ETS2 cDNA克隆密切相关，分别编码469和468个残基的蛋白质。ETS1和ETS2基因的等价物是连续的，即位于同一条染色体上，并且在鸟类中被协调转录（Watson等，1985））。在人和其他哺乳动物中，同时包含ETS1和ETS2结构域的鸡ETS蛋白在细胞质和细胞核之间均等分布，而ETS1蛋白则是细胞质，而ETS2蛋白则是细胞核。这以及它们的非坐标表达，表明ETS1和ETS2具有不同的生物学功能（Fujiwara等，1988）。

Dwyer等（2007）指出469个氨基酸的ETS2蛋白质包含一个N末端尖的结构域和一个C末端ETS DNA结合结构域。它还在thr72处具有一个MAPK 磷酸化位点（见MAPK1; 176948），该磷酸化位点可能介导转录调控。

Owczarek等人使用5素和3素RACE（2004年）确定了未剪接的聚腺苷酸ETS2内含子转录本，他们将其命名为ETS2IT1，从内含子1延伸到内含子2。除外显子2外，ETS2IT1没有明显的ORF，在小鼠中也不保守。RT-PCR检测到胎盘和所有人类细胞系中ETS2IT1的可变表达。

▼ 基因结构
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Mavrothalassitis等（1990）证明ETS2基因在其启动子中没有TATA框或CAAT框，但它具有可替代的结构，具有可比的功能。

Owczarek等（2004年）确定ETS2基因跨度17.6 kb，并在其5引物末端有一个主要的CpG岛。它包含外显子1上游和内含子1内的启动子区域。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Watson等（1985）将ETS2基因定位到21q22.1-q22.3染色体上。

Owczarek等（2004年）将小鼠Ets2基因定位到16号染色体上与人类21q22.2-q22.3染色体不完全同源的区域。

▼ 基因功能
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p16（INK4A）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKN2A; 600160）参与复制性衰老，通过累积细胞分裂引起的永久性生长停滞状态或对体细胞中本构Ras-Raf-MEK信号的响应。大谷等（2001年）基于ETS1和ETS2转录因子通过ETS结合位点激活p16（INK4A）启动子的能力及其在整个生命周期中的表达模式，证明了ETS1和ETS2转录因子在这些不同背景下调节p16（INK4A）表达的作用。人二倍体成纤维细胞。ETS2对p16（INK4A）的诱导在年轻的人类二倍体成纤维细胞中丰富，通过Ras-Raf-MEK激酶级联的信号转导而增强，并被与螺旋-环-螺旋蛋白ID1的直接相互作用所抑制（600349）。在衰老的细胞中，ETS2水平和MEK信号下降，p16（INK4A）表达的显着增加与ID1的倒数减少和ETS1的积累一致。

抑癌基因PTEN（601728）具有脂质和蛋白质磷酸酶活性。它的脂质磷酸酶活性通过磷酸肌醇3激酶（PIK3CG; 601232）和AKT1（164730）途径对其肿瘤抑制功能至关重要。翁等（2002）证明了MCF-7乳腺癌细胞系中野生型PTEN的过度表达导致ETS2磷酸化中磷酸酶活性依赖性降低。MCF-7细胞与胰岛素，胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440）或表皮生长因子（EGF; 131530）接触会导致ETS2磷酸化。MAP2K1（176872）抑制剂PD590089消除了胰岛素刺激的ETS2磷酸化。相反，PI3K抑制剂LY492002对胰岛素刺激的ETS2磷酸化没有影响。PTEN的过度表达以磷酸酶依赖的方式消除了uPA Ras反应增强剂（PLAU1; 191840）（ETS2作用的靶标）的活化，其磷酸酶依赖性方式与胰岛素的存在与否无关。作者认为，PTEN可以通过孤立于PI3K抑制MAP激酶家族的ERK成员来阻断胰岛素刺激的ETS2磷酸化，并且PTEN对ETS2磷酸化状态的影响可能是通过PTEN的蛋白磷酸酶活性介导的。

在唐氏综合症（190685）中，β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760）的表达比三体依赖1.5倍的基因负荷增加所预期的高3到4倍，这表明染色体上的其他基因21日进一步上调APP。Wolvetang等（2003）显示ETS2通过APP启动子的特定Ets结合位点反激活APP基因。来自Ets2转基因小鼠的大脑和原代神经元培养，以及过表达人ETS2的小鼠成纤维细胞，显示出与唐氏综合症一致的分子异常，包括APP和presenilin -1（PSEN1; 104311）的表达升高以及β-淀粉样蛋白的产生增加。

Dwyer等（2007）回顾了ETS蛋白在调节端粒酶（见TERT; 187270）活性和端粒长度中的作用。

Sussan等（2008）用生物学方法研究了唐氏综合症和癌症的小鼠模型，以研究三体性与肠道肿瘤发生率之间的关系。Apc（最小值）（611731）介导的肿瘤数目在非整倍体小鼠模型Ts65Dn，Ts1Rhr和Ms1Rhr中确定。Ts65Dn小鼠的21号染色体上约一半基因（Hsa21）的直系同源物的三倍体或Ts1Rhr小鼠的这些基因中只有33个的直系同源物导致肠道肿瘤数量的显着减少。在Ms1Rhr中，针对在Ts1Rhr中一式三份的相同33个基因进行的分段单体切割导致肿瘤数量增加。进一步的研究表明，Ets2基因对肠道肿瘤数量起了主要的剂量敏感性作用。Est2过度表达时其作为阻遏物的作用不同于肿瘤抑制作用，后者需要正常的基因功能来防止细胞转化。Sussan等（2008年）提示Ets2以及可能与这种保护作用有关的其他基因的上调可能对所有个体提供预防作用，而与倍性无关。

▼ 细胞遗传学
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Sacchi等（1986）发现ETS2基因在易位t（8; 21）（q22; q22）中易位到8号染色体，这在患有形态M2（AML-M2）的急性髓细胞性白血病患者中很常见。在t（8; 21）（q22; q22）的情况下，Le Beau等（1986）发现ETS2基因易位到8号染色体。MOS致癌基因（190060）保留在8号染色体的断点上。因此，这些基因中的一个或两个都可能在急性骨髓性白血病的发病机理中起作用。

使用遗传连锁分析，萨基等（1988）证明了ETS2基因相对于其他基因座的位置，并确定急性髓性白血病的转折点距ETS2约17cM。因此，断点不影响ETS2基因结构。t（8; 21）中涉及的实际DNA序列可能位于这些研究中使用的2个标记之间的3-cM遗传区域中。通过使用RFLP的家庭联系研究，Sacchi等（1988）证明ERG（165080）位于ETS2的近端。

▼ 动物模型
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ETS2，原癌基因和转录因子的表达在多种细胞类型中发生。在鼠类发育过程中，它在新形成的软骨中高度表达，包括头骨前体细胞和椎原基。Sumarsono等（1996）生成了转基因小鼠来研究Ets2过表达的后果。他们发现，在特定器官中，具有不到2倍Ets2过表达的小鼠出现了神经颅，内脏颅和宫颈骨骼异常。这些异常与Trisomy -16小鼠和唐氏综合症患者的骨骼异常相似（190685），其中ETS2的基因剂量增加。结果被解释为表明ETS2在骨骼发育中起作用，而过表达与唐氏综合症中某些骨骼异常的发生有关。

Wolvetang等（2003）证明ETS2的过表达导致凋亡。过表达ETS2的转基因小鼠出现较小的胸腺和淋巴细胞异常，类似于唐氏综合症中观察到的特征。凋亡增加与p53表达的增加（191170）和p53途径中下游因子的改变有关。在人类HeLa癌细胞系中，用功能性p53转染使ETS2过表达诱导凋亡。此外，将ETS2转基因小鼠与p53-/-小鼠杂交，从基因上挽救了胸腺细胞凋亡表型。作者得出的结论是，人ETS2的过表达诱导依赖于p53的凋亡。

Wen等（2007）在小鼠中产生了Ets2条件等位基因。Ets2失活导致滋养层干细胞自我更新的缺陷和基因表达的改变，通常与生长因子退出引起的分化有关。对Ets2失活敏感的基因包括Cdx2（600297），Pace4（167405），Eomes（604615）和Errb（ESRRB; 602167）。