遗传性胰腺炎

由于存在证据表明阳离子胰蛋白酶原基因PRSS1（276000）和SPINK1基因（167790）的突变可能导致慢性胰腺炎。此外，已经发现特发性胰腺炎与囊性纤维化基因（CFTR；602421）的突变有关。PRSS2基因（601564.0001）中的一个错义变体可以预防慢性胰腺炎。胰凝乳蛋白酶C基因的变体（601405），其活性或分泌减少与慢性胰腺炎有关。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Gross等（1962年）描述了一个与受灾者有4个世代的亲戚。梅奥诊所还报道了另外四个家族，其中包括Comfort和Steinberg（1952）报道的第一个例子。一个令人不解的特征是赖氨酸和胱氨酸的尿排泄约占受感染亲属（有或没有胰腺炎）的一半。未观察到胱氨酸尿结石。

Singer和Cohen（1966）报告说，一名约20岁的妹妹和表弟受到了类似的影响。发作的特点是剧烈的腹痛，发烧和血清淀粉酶明显升高。除了最后一种症状，可能很难与家族性地中海热（249100）（也称为“家族性阵发性腹膜炎”）区分开。氨基酸尿症几乎可以肯定是偶然发现的，因为没有胰腺炎的家庭成员表现出这种现象，并且因为其他患有胰腺炎的家庭没有这种特征（Davidson等，1968）。

Robechek（1967）观察到一个家庭，其中有5个人患有遗传性慢性复发性胰腺炎，其中3人在括约肌切开术或Oddi肥大括约肌切开后获得了症状缓解。Robechek（1967）认为Oddi括约肌的肥大以及胆管和胰管的共同壶腹可能是遗传因素。曼恩和鲁宾（Mann and Rubin（1969））描述了一个17个月有脂肪泻的男孩，其26岁的哥哥和母亲患有脂肪泻和胰腺钙化。遗传性胰腺炎多发性内分泌腺瘤病综合征中伴有甲状旁腺功能亢进（131100）。麦克罗伊和克里斯蒂安森（1972）描述了一个家庭，其中10人患有明确的胰腺炎，其他16人可能受到了影响。他们指出，门静脉或脾静脉血栓形成的发生频率很高。

西伯特（1978）确定了英格兰和威尔士7个家庭的72名患者。渗透率约为80％。平均发病年龄为13.6岁。有2个高峰，一个在5年，一个在17年。第二个高峰被认为代表遗传易感人群，其症状是由酒精引起的，而不是遗传异质性。在5个家庭中，确定了有儿童和成人发病的成员。在大多数情况下，这些攻击仅具有滋扰性。72名患者中只有4名患有威胁生命的疾病。观察到胰腺功能不全（5.5％），糖尿病（12.5％），假性囊肿（5.5％）和出血性胸腔积液。门静脉血栓形成发生在2例中，另外3例被怀疑。患者似乎在以后的生活中会有所改善。情绪低落，酗酒或高脂肪摄入会加剧发作。

Sarles等（1982）指出，慢性钙化性胰腺炎的特征是在导管和腺泡中有胰腺结石。他们已经证明“石头蛋白”（参见167770）抑制了体外碳酸钙的成核作用并降低了晶体的生长速率，表明它是过饱和胰液中自发形成碳酸钙的生理抑制剂（有人建议在人唾液中对他汀进行类似处理（Schlesinger and Hay，1977）（1982）发现在钙化性胰腺炎的情况下，胰腺结石中不存在结石蛋白，并将其解释为表明该蛋白未分泌到胰液中。

弗洛伊德等（1992年）描述了因胰腺炎反复发作而在9岁时住院的，患有Ashkenazi血统的单卵双胞胎女孩的病例。Dalton-Clarke等（1985年）在一个英国家庭中发现了10例确诊的胰腺炎病例和4例疑似的胰腺炎病例。Lewis and Gazet（1993）报告第二个英国家庭的4个连续世代的成员患有胰腺炎。第一代的男性中均合并有钙化性胰腺炎和胰腺癌。

Rumenapf等（1994）指出，自Comfort和Steinberg（1952）首次描述以来，已有50多个家族遗传性胰腺炎的报道。他们报告了一例来自一个家庭的26岁男子，其中34名成员中有6名确诊为胰腺炎，另有3名成员怀疑为胰腺炎。一位伟大的叔叔在罹患胰腺炎多年后死于胰腺癌。手术切除了许多胰腺结石，并进行了带有Roux-Y环的并排胰空肠造口术。Rumenapf等（1994）提出手术可能优于内镜下引流。

Sarles等（1996）报道了11个遗传性胰腺炎家庭，其特征是胰管中有结石。由于结石由超过95％的钙盐组成，因此有1个家庭的5例疾病被归为钙质结石症。蛋白结石症存在于其他10个家族中，结石由降解的利他他汀的无定形残基（167770）组成，后者是抑制盐结晶的胰腺分泌蛋白。临床症状发作的平均年龄为15岁。临床进展似乎不如酒精性慢性胰腺炎（酒精性钙质结石症）严重。

Lowenfels等（1997）收集了246位被认为患有遗传性胰腺炎的患者（男性125位，女性121位）的记录。在218例患者中，诊断似乎很有可能，而在28例患者中，诊断尚不确定。胰腺炎症状的平均发作年龄为13.9 +/- 12.2岁。与预期的0.150相比，在8,531人-年的随访中发展了8例胰腺腺癌。诊断胰腺癌的平均年龄为56.9 +/- 11.2岁。其他肿瘤的频率没有增加。报告的20例死亡中有8例死于胰腺癌。已对该队列的30名成员进行了测试，发现所有成员均具有胰蛋白酶原基因的突变拷贝。遗传性胰腺炎患者至70岁的估计胰腺癌累积风险接近40％。

▼ 测绘
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Le Bodic等（1996年）分析了法国147个人的家庭中信息量高的微卫星标记的基因组分离，其中47人患有遗传性胰腺炎。在HPC和6个染色体7q标记之间发现了连锁。标记D7S661与HPC连锁，在theta = 0.077时的lod得分为8.58。多点连锁分析表明，HPC基因很可能位于7q33-qter上的标记D7S661和D7S676所包围的区域中。Le Bodic等（1996）指出，编码羧肽酶A1（CPA1；114850）的基因是胰外肽酶，其着丝粒定位于HPC基因座。

Whitcomb等（1996）对肯塔基州东部和弗吉尼亚州西部广泛受遗传性胰腺炎影响的家庭进行了全基因组连锁分析。他们使用微卫星标记，在遗传性胰腺炎表型和7q之间建立了联系。使用位于7q35区的D7S684，在重组分数为0.0时，最高lod得分为4.73。Pandya等人使用位于弗吉尼亚州，西弗吉尼亚州和田纳西州的3个大型HP家庭（1996年）证实了HP与标记D7S684的紧密联系。他们将HP基因座置于标记D7S495和D7S688之间的16-cM区间内。

▼ 分子遗传学
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先前定位到7q的几个基因被认为是HPC的候选基因，因为已知它们在外分泌胰腺中表达并编码可能激活胰腺内消化酶的酶。Chiara（1896）首次提出了胰腺炎是由胰腺酶原激活不当导致的假说，随后被证明是胰腺炎的实验模型（Ster and Meldolesi，1987）。但是，至少有8种胰蛋白酶原基因位于标记D7S495和D7S498之间的7q35以及复杂T细胞受体β链基因的V和DC区段内（请参见186930））。胰蛋白酶原是胰蛋白酶的无活性酶，当去除8个氨基酸的N端肽时，它就具有活性。Rowen等在TCRB位点内测序和鉴定的8种胰蛋白酶原样基因中（1996），通过序列分析确定3为假基因。发现另一组5种胰蛋白酶原基因，包括阳离子和阴离子胰胰蛋白酶原基因，位于TCRB基因座3个引物末端附近2个元件之间的簇中。

Tzetis等（2007）对25例希腊慢性胰腺炎患者的CFTR，SPINK1和PRSS1基因进行基因分型，发现25（20％）中的20（80％）在CFTR和SPINK1等位基因中有一个或两个均具有分子缺陷，而在2000年中未检测到突变。 PRSS 11。作者认为，CFTR的突变或变异加上SPINK1的正负突变，而不是PRSS1，可能会导致复发性胰腺炎的高风险。

PRSS1基因中的突变

Whitcomb等（1996年）指出，这5个胰蛋白酶原基因高度同源，每个基因都位于串联重复的10kb片段内，每个基因由5个外显子组成。Whitcomb等人对来自多个受影响和未受影响家庭成员的阳离子和阴离子胰蛋白酶原基因的每个外显子进行了突变筛选分析（1996）确定一个家族中所有受影响成员和专职携带者的阳离子胰蛋白酶原（PRSS1; 267000）的错义突变（276000.0001）。在5个不同的亲属中鉴定出相同的R122H突变（以前由胰凝乳蛋白酶编号系统指定为R117H），这增加了这些家族可能远缘相关且突变已有数百年之久的可能性。尽管在8代中都没有发现家谱联系，但随后的单倍型分析显示，在包含7个STR标记的4-cM地区，所有4个美国家庭都具有相同的高风险单倍型，这证实了这些亲戚具有共同祖先的可能性。来自意大利那不勒斯的第五个家庭显示出独特的单倍型，表明相同的突变至少发生过两次。R122H突变为AflIII创造了一个新的限制性酶识别位点，从而可以方便地筛选普通人群中的突变。在140个无关的对照个体中均未发现该突变。X射线晶体结构分析，分子模型和蛋白质消化数据表明arg122残基是胰蛋白酶敏感的位点。Whitcomb等（1996年）提供了一种胰蛋白酶自毁机制的模型图，该模型旨在防止胰腺自消化。正常情况下，活动性胰蛋白酶会受到胰蛋白酶抑制剂（例如SPINK1；167790）的有限供应而受到抑制。如果胰蛋白酶的活性超过了PSTI的抑制能力，则包括内胰蛋白酶（PRSS3; 613578）和酶Y 在内的酶被激活。假定这些酶的激活是使野生型胰蛋白酶原，胰蛋白酶和其他酶原失活的反馈机制的一部分。当用组氨酸替代中胰蛋白酶，酶Y和胰蛋白酶的arg122切割位点时，胰蛋白酶会继续激活胰蛋白酶原和其他酶原，且不会减弱，从而导致胰腺和胰腺炎的自消化。

据罗伯切克（Robechek，1967）最初报道，在遗传家族性胰腺炎的大家族的受累成员和专职携带者中，遗传性胰腺炎被认为是由于奥迪括约肌肥大引起的，戈里等人（1997）确定了PRSS1基因（N21I；276000.0002）的错义突变的杂合性。与Whitcomb等人在所谓的“ S家族”中所见的情况相比，该家族中的胰腺炎似乎是一种较轻的疾病，症状发作较晚，住院治疗也较少（1996）确定了R122H突变。Gorry等人指出，过早活化的胰蛋白酶必须通过Oddi的括约肌，并可能产生慢性炎症，疤痕和狭窄（1997）提示括约肌高压可能是遗传性胰腺炎的孤立并发症，而不是原因。作者指出，在手术括约肌切开术后报告的症状改善的5例患者中，有4例已发展为胰岛素依赖型糖尿病的慢性胰腺炎，支持了潜在的病理生理机制持续存在的假设。另一个与遗传性胰腺炎无关的家族的患病成员也被发现具有N21I突变，而这在188个对照染色体中没有发现。

Dasouki等（1998）报告了常见R122H突变的连锁和直接突变分析结果（276000.0001）在8个与遗传性胰腺炎无关的家庭中的PRSS1基因中）​​。通过最初在4个家庭中使用7q35标记D7S676进行的两点连锁分析，在2个家庭中发现了lod阳性，在1中发现了lod阴性，在1个中发现了弱正lod。 6个家族的阳离子胰蛋白酶原基因显示，所有有症状的个体对R122H突变都是杂合的。另外，发现有几例无症状但有风险的亲属对该突变是杂合的。其余2个家庭中的受影响个体没有突变。辐射杂交作图将基因分配给2个特定标记之间的7q35。8个家庭中有2个家庭的负连锁关系和胰蛋白酶原突变的缺失表明遗传性胰腺炎的基因座异质性。

Ferec等（1999年）研究了14个遗传性胰腺炎的家庭，发现8个家庭的PRSS1基因突变。在这些家族中的4个家族中，Whitcomb等人描述了突变（R122H; 276000.0001）（1996）。三个新的突变在其他4个家族（被描述276000.0003，276000.0004，276000.0005）。

CFTR基因中的突变

Sharer等（1998）和Cohn等（1998）证明，当囊性纤维化基因（CFTR; 602421）以杂合子状态存在时，其突变与CFTR基因内含子8中胸腺嘧啶核苷的数量可变有关，特别是5T等位基因（602421.0086），可引起特发性胰腺炎。

Chang等（2007年）在78位特发性慢性胰腺炎的中国/台湾患者中，总等位基因的14.1％和24.4％确定了CFTR基因的突变，相比之下，总等位基因的4.8％和200名相匹配的对照组的9.5％。这些发现表明CFTR突变的杂合子携带者患ICP的风险增加。鉴定出的突变与西方国家通常观察到的不同。ICP患者中具有12或13个TG重复序列的T5等位基因与发病年龄的早期显着相关，尽管该等位基因的频率在患者和对照组之间没有差异。

SPINK1基因突变

Witt等（2000）证明了慢性胰腺炎的儿童和青少年中SPINK1蛋白酶抑制剂基因的突变（N34S，167790.0001 ; L14P，167790.0005）。在96位患者中的18位患者中发现了N34S突变。

Chen等（2000年）报道了14个遗传性胰腺炎家庭和30例散发性慢性胰腺炎患者的PSTI（SPINK1）基因突变分析。总共检测到7个多态性，但没有致病突变。

Audrezet等（2002年）系统地分析了39名法国特发性慢性胰腺炎患者的PRSS1（276000），SPINK1（167790）和CFTR基因的完整编码序列和外显子/内含子连接。1例患者的PRSS1基因有错义突变（R122H; 276000.0001）。4例患者的SPINK1基因具有相同的错义突变，杂合3例，纯合1例（N34S ; 167790.0001）; 8名患者携带了CFTR基因最常见的突变之一。在3例患者中发现了SPINK1 / CFTR基因具有序列变异的跨杂合状态。结果表明，大约三分之一被标记为患有特发性慢性胰腺炎的患者实际上具有遗传缺陷。Audrezet等（2002）指出，对这些患者的长期随访，包括杂合子，纯合子，复合杂合子和反式杂合子，将增进对特发性慢性胰腺炎复杂性的了解。

在常染色体显性慢性胰腺炎的两个无关家庭的受影响成员中，Kiraly等人（2007）确定了SPINK1基因的杂合突变（L14R; 167790.0006）。保加利亚家庭的先证者被确诊为10岁。他的父亲死于急性胰腺炎，其祖母在59岁时患上了胰腺炎。第二个家庭是德国人，有3个受影响的成员。Kiraly等（2007年）指出，迄今为止尚未证明N34S突变会导致功能缺陷。通过表达研究，他们证明L14P和L14R突变显着降低SPINK1表达并导致功能丧失。

CTRC基因的变异

Rosendahl等（2008年）发现德国特发性或遗传性慢性胰腺炎患者中CTRC基因的2种改变R254W（601405.0001）和K247_R254del（601405.0002）明显过高。一项复制研究发现，在患有酒精性慢性胰腺炎的德国患者与患有酒精性肝病且无胰腺炎的对照受试者中，这些变异的代表过多。这些和其他相关CTRC变体的功能分析显示糜蛋白酶C活性受损和/或分泌减少。Rosendahl等（2008年）得出结论，CTRC中功能丧失的改变通过降低其胰蛋白酶的保护降解活性而易患胰腺炎。

Masson等（2008年）对287名法国特发性慢性胰腺炎患者和350名对照的CTRC基因进行了测序，确定了2个常见变异和19个罕见变异。散发性慢性胰腺炎患者中罕见变体的合并频率显着高于对照组（12％比1.1％； OR为11.8； p小于10（-6））。

CPA1基因的变异

有关CPA1基因变异与对非酒精性慢性胰腺炎的易感性之间可能联系的讨论，请参见114850。

CELA3B基因突变

Moore等（2019）研究了Davidson等人最初报道的大型5代谱系的子集（1968），包括12名常染色体显性胰腺炎成员，13名糖尿病患者（其中10名患有胰腺炎和糖尿病）和2名胰腺癌（其中1名也患有胰腺炎和糖尿病）。在先证者和她受影响的女儿中，摩尔等人（2019）通过全外显子组测序在CELA3B基因中鉴定了一个错义变体（R90C; 618694.0001）。该家族还分离了FOXN1（600838）变体，但由于该基因不在胰腺中表达，因此Moore等人（2019）假设该基因的变异不是致病性的。

▼ 历史
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“ S” Whitcomb等人使用的家族。Whitcomb等人（1996年）发表的一篇社论中，Wang等人（1996年）在遗传性胰腺炎的基于图谱的基因发现中，将其命名为Slone（1996）（Anonymous，1996）。McElroy和Christiansen（1972）报道了这个家庭。Whitcomb（1997）指出，在PRSS1基因中具有R122H突变的家族（276000.0001）被确定为S家族，但被称为“ S”家族。不代表Slone。